化合物制造技术

本发明专利技术涉及取代的二氢吲哚衍生物。特别地，本发明专利技术涉及根据式I的化合物：其中R1、R2和R3如说明书中所定义。本发明专利技术化合物是PERK抑制剂，且可用于治疗癌症、眼疾病和与活化的解折叠蛋白反应途径有关的疾病，所述疾病例如阿尔茨海默氏病、中风、I型糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化以及心律失常，以及更具体地乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和肺癌。因此，本发明专利技术进一步涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物。本发明专利技术还进一步涉及使用本发明专利技术化合物或含有本发明专利技术化合物的药物组合物来抑制PERK活性以及治疗与此有关的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的二氢吲哚衍生物，其为蛋白激酶R(PKR)-样ER激酶(PERK)的 活性的抑制剂。本专利技术还涉及包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗癌症、眼疾病和与活化的解折叠蛋白反应途径有关的疾病的方法，所述疾病例如阿尔茨海默氏病、中风、I型糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化以及心律失常。
技术介绍
解折叠蛋白效应(UPR)是一种信号转导途径，其使细胞在内质网(ER)中保存扰乱蛋白折叠和成熟的环境应激(Ma和Hendershot, 2004)、(Feldman等,2005)、(Koumenis和Wouters, 2006)。活化UPR的应激刺激包括缺氧、蛋白糖基化的破坏(葡萄糖丧失)、耗尽ER腔内的I丐或改变ER氧化还原状态(Ma和Hendershot, 2004)、(Feldman等,2005)。这些干扰导致解折叠或错折叠的蛋白在ER中蓄积，其被固有的ER膜蛋白感知。这些蛋白活化协调的细胞应答，该应答减轻应激的影响并增强细胞存活。应答包括增加伴侣蛋白的水平，以增强蛋白重新折叠、降解错折叠的蛋白，以及终止翻译，以降低蛋白进入ER的负担。这些途径还通过调控凋亡(Ma 和 Hendershot, 2004)、(Feldman 等，2005)、(Hamanaka 等，2009)以及自体吞噬(Rouschop等)调节细胞存活，然后在延长的ER应激条件下触发细胞死亡。已经鉴定了三种ER膜蛋白作为UPR的主要效应子蛋白激酶R(PKR)-样ER激酶、肌醇-需求基因I α / β (IREl)，以及转录激活因子6 (ATF6) (Ma和Hendershot, 2004)。在正常情况下，这些蛋白通过结合ER侣伴蛋白GRP78 (BiP)保持在非活化状态。解折叠蛋白在ER中的蓄积导致从这些传感器释放GRP78，其导致它们激活(Ma等，2002)。PERK是I型ER膜蛋白，其含有面向ER腔的应激传感区域、跨膜区段，以及胞质激酶区域(Shi等，1998)、(Sood等，2000)。GRP78从PERK的应激传感区域的释放导致在多个丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基处低聚化和自磷酸化(Ma等，2001)、(Su等，2008)。PERK的主要底物为在丝氨酸-51的真核起始因子2 a (eIF2 α ) (Marciniak等，2006)。该位点也被其它PERK家族成员磷酸化，以响应于不同刺激，并被ER应激的药理学诱导剂(例如毒胡萝卜内酯和衣霉素)磷酸化。磷酸化eIF2a将其转化为eIF2B的抑制剂，其阻碍40S核糖体翻译起始复合物的组装，因此减缓翻译开始的速度。在其它作用中，这导致在细胞中失去细胞周期蛋白D1，这导致终止于细胞分裂周期的Gl期(Brewer和Diehl, 2000)、(Hamanaka等，2005)。自相矛盾地，在ER应激时实际上增加了一些编码下游效应子eIF2 a、ATF4和CHOP的信使的翻译(C/EBP同源蛋白；GADD153)，其调节细胞存活途径。第二种PERK底物Nrf2，调节细胞氧化还原电位，促成细胞适用于ER应激，并促进存活(Cullinan和Diehl，2004)。PERK的正常功能为保护分泌细胞防止ER应激。PERK敲除小鼠的表型包括糖尿病(由于失去胰岛细胞)、骨骼异常和生长迟缓(Harding等，2001)、(Zhang等,2006)、(Iida等,2007)。这些特征与具有Wolcott-Rallison综合征的患者中观察到的一致，所述患者携带PERK基因的种系突变(Del印ine等，2000)。IREl是一种具有激酶和内切核酸酶(endonulease) (RNAse)功能的跨膜蛋白(Feldman等,2005) (Koumenis和Wouters, 2006)。在ER应激下，其进行低聚化和自磷酸化，其激活内切核酸酶以从未剪接的 X-盒结合蛋白l(XBPl)mRNA切除内含子。这导致合成截短的XBP1，其激活UPR基因的转录。UPR的第三种效应子ATF6，在ER应激时运输至高尔基体，其中其被蛋白酶裂解，释放出胞质转录区域。该区域转移至细胞核，并激活UPR基因的转录(Feldman等,2005)、(Koumenis和Wouters, 2006)。肿瘤细胞在其生长中经历缺氧和营养失去的发作，因为血流供应不足和血管功能异常(Brown和Wilson, 2004)、(Blais和Bell, 2006)。因此，它们可能依赖于激活UPR信号转导以促进它们的生长。与此一致，衍生自PERK-/-、XBPI -/-和ATF4-/-小鼠的小鼠成纤维细胞和表达突变eIF2a的成纤维细胞，在体外低氧条件下显示降低的无性生长和增加的凋亡，而且当作为肿瘤植入裸鼠时以显著降低的速度生长(Koumenis等，2002)、(Romero-Ramirez等，2004)、(Bi等，2005)。携带显性失活的PERK的人肿瘤细胞系(其缺乏激酶活性)也显示了在体外的缺氧条件下增加的凋亡和体内减慢的肿瘤生长(Bi等，2005)。在这些研究中，在肿瘤内与低氧区域相同的区域中观察到了 UPR的活化。与具有完整的UPR信号转导的肿瘤相比，这些区域显示较高的凋亡率。观察到支持PERK在促进肿瘤生长中的作用的其它证据，与野生型对照相比，在胰岛素-分泌β细胞中表达SV40-T抗原的转基因小鼠中存在的胰岛素瘤的数量、大小和血管供应在PERK-/-小鼠中显著减少(Gupta等，2009)。也在临床样本中观察到UPR的活化。与正常组织相比，包括源自宫颈癌、成胶质细胞瘤(Bi等,2005)、肺癌(Jorgensen等,2008)和乳腺癌(Ameri等,2004)、(Davies等，2008)的那些人肿瘤显示了包括在与UPR有关的升高水平的蛋白。因此，用阻断PERK和UPR的其它成分的活性的化合物抑制解折叠蛋白反应预期具有抗癌药剂用途，以及用于治疗与活化的解折叠蛋白反应途径有关的疾病，例如阿尔茨海默氏病、中风和I型糖尿病。内质网稳定状态的丧失和错折叠蛋白的蓄积可以导致许多疾病状态，包括心血管疾病和变性疾病(Paschen, 2004)，例如:阿尔茨海默氏病(Salminen等，2009和O，Connor等,2008)、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(Kanekura等,2009和Nassif等,2010)、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化(McAlpine等，2010)以及心律失常。PERK抑制剂预期在治疗所述心血管疾病和变性疾病中具有用途，其中根本的病理和症状与解折叠蛋白应答的失调有关。参考文献Ameri, K. , Lewis, C. E. , Raida, Μ.,所以 wter, H.，Hai, Τ·，和 Harris, A.L. (2004), Anoxic induction of ATF-4 through HIF-1-independent pathways ofprotein stabilization in human cancer cells, Blood 103,1876-82。Bi, M. , Naczki, C. , Koritzinsky, M. , Fe本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM阿克森，SW格兰特，DA赫尔丁，JR梅迪纳，SP罗默里尔，唐军，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱有限责任公司，
类型：
国别省市：