化合物制造技术

公开了式（I）的化合物和治疗代谢性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于治疗和预防代谢性疾病，包括糖尿病(I型和II型)，肥胖和相关疾病的化合物，而且还包括制备化合物，含有所述化合物的药物组合物的方法，以及这类化合物的治疗用途。
技术介绍
全世界超过二亿人患有糖尿病。世界卫生组织估计，2005年有110万人死于糖尿病，预计在2005年到2030年之间全世界由于糖尿病的死亡将增加一倍。能有效治疗糖尿病的新化合物可以挽救数以百万计的人的生命。糖尿病是指导致机体无法有效地调节血糖水平的代谢疾病。所有糖尿病病例中约 90%是2型糖尿病的结果，而剩下的10%是I型糖尿病，妊娠糖尿病和成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)的结果。所有形式的糖尿病都导致血糖水平升高，如果长期不治疗，可以增加大血管(心脏疾病，中风，其它形式的心血管疾病)和微血管并发症的风险。I型糖尿病，也称为少年或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，可发生于任何年龄，但最常见的诊断是在儿童，青少年或年轻成年人。I型糖尿病由产生胰岛素的β细胞的自身免疫性破坏引起，导致不能产生足够的胰岛素。胰岛素通过促进血糖运输到细胞用于提供能量来控制血糖水平。胰岛素产生不足将导致细胞内葡萄糖摄取的降低，并导致血流中葡萄糖的蓄积。细胞内可用葡萄糖的缺乏最终将导致I型糖尿病症状的发作多尿(尿频)，烦渴(口渴)，常有饥饿感，体重减轻，视力变化，和疲劳。在诊断出患有I型糖尿病的5-10年内，患者产生胰岛素的胰腺β细胞被完全破坏，身体不能再产生胰岛素。因此，I型糖尿病患者需要每天给予胰岛素来度过余生。2型糖尿病，也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或成人发作型糖尿病，发生于胰腺产生胰岛素不足和/或组织变得对正常或高水平的胰岛素抵抗(胰岛素抵抗)，导致过高的血糖水平。多种因素可导致胰岛素抵抗，包括长期升高的血糖水平，遗传，肥胖，缺乏体力活动，和年龄的增长。与I型糖尿病不同，2型糖尿病的症状更加突出，并且因此，疾病可能未被诊断，直到数年后在45岁左右的成年人中的峰值发病。不幸的是，儿童2型糖尿病的发病率在增加。2型糖尿病治疗的主要目标是实现和维持血糖的控制，以降低微血管(糖尿病性神经病变，视网膜病变或肾病)和大血管并发症(心脏疾病，中风，其它形式的心血管疾病)的风险。美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)目前治疗2型糖尿病的指导方针Care, 2008, 31 (12), I]概述了生活方式的调整，包括减轻体重和增加身体活动作为2型糖尿病管理的一个主要治疗方法。然而，这种方法的单独使用在大多数患者的第一年中失败，导致医生随着时间的推移开出处方药物。ADA和EASD推荐可降低肝葡萄糖产生的二甲双胍作为Ia级药物；然而，显著数量的服用二甲双胍的患者可出现胃肠道副作用，在罕见的情况下，可能出现致命性乳酸中毒。推荐的Ib级药物种类包括磺脲类(其通过调节钾通道的活性刺激胰腺胰岛素的分泌)，和外源性胰岛素。虽然这两种药物迅速而有效地降低血糖水平，胰岛素需要每天注射1-4次，这两种药剂可能会导致不想要的体重增加和可能的致命性低血糖。2a级的推荐包括较新的药剂如噻唑烷二酮类药物(TZDs吡格列酮和罗格列酮)，其提高肌肉，肝脏和脂肪对胰岛素的敏感性，以及GLP-I类似物，其加强餐后血糖介导的胰岛β细胞的胰岛素分泌。尽管TZDs表现出强劲，持久的血糖水平控制，副作用包括体重增加，水肿，妇女的骨折，加重充血性心力衰竭，以及缺血性心血管事件风险的潜在增加。GLP-I类似物也有效地控制血糖水平，但是，此类药物需要注射并且许多患者抱怨恶心。最近增加到2级药物清单的是DPP-4抑制剂，其像GLP-I类似物一样，提高血糖介导的β细胞的胰岛素分泌。不幸的是，DPP-4抑制剂只能中等程度地控制血糖水平，并且DPP-4抑制剂的长期安全性仍然需要可靠的确认。其它较少开方的治疗2型糖尿病的药物包括ct -葡萄糖苷酶抑制剂,格列奈类(glinides)和支链淀粉(amylin)类似物。显然，2型糖尿病患者需要具有改善的疗效、耐用性和副作用的新的药物。GLP-I和GIP是肽，称为肠降血糖素，分别由L和K细胞分泌，在摄入营养物质后从胃肠道进入血流。这一重要的生理反应充当营养物质(葡萄糖/脂肪)的浓度在胃肠道 与其它外周器官之间的主要的信号转导机制。分泌以后，两种循环肽在胰腺β细胞都发出信号以增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，其反过来控制血流中的葡萄糖浓度(见'DiabeticMedicine 2007, 24(3)，223; Molecular and Cellular Endocrinology 2009,297(1~2), 127; Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2001,109(Suppl. 2)，S288)。肠降血糖素激素GLP-I和GIP与2型糖尿病之间的关联已经被广泛的探索。大多数研究表明，2型糖尿病与GLP-I分泌的后天缺陷以及GIP功能有关(见Diabetes2007,56(SJ, 1951 和 Current Diabetes Reports 2006，6(3), 194)。由于其被蛋白酶DPP-4快速降解，外源性GLP-I用于治疗2型糖尿病患者受到严重限制。多修饰肽已经被设计为DPP-4抵抗的GLP-I模拟物并显示比内源性GLP-I更长的半衰期。具有该性质，已被证明对治疗2型糖尿病高度有效的药剂包括艾塞那肽(exenatide)和利拉鲁肽(Iiraglutide),然而，这些药剂需要注射。抑制DPP-4的口服药剂，如西他列汀(sitagliptin),维达列汀(vildagliptin)和沙格列汀(saxagliptin),提高完整的GLP-I并中等程度地控制循环的葡萄糖水平(见& Therapeutics 2010,125(2), 328; Diabetes Care 2007, 30(6), 1335; Expert Opinion on EmergingDrugs 2008，13(4)，593)。增加GLP-I分泌的新的口服药物对于2型糖尿病的治疗是理相的心、U J ο已经表明胆汁酸可以提高胃肠道的肽分泌。胆汁酸在每餐后从胆囊释放进入小肠以促进营养物质，特别是脂肪，脂质，和脂溶性维生素的消化。胆汁酸也可通过核受体(FXR，PXR, CAR, VDR)和G-蛋白偶联受体TGR5充当调节胆固醇体内平衡，能量和葡萄糖体内平衡的激素(见舱 "作 Drug Discovery 2008, 7, 672; Diabetes, Obesity andMetabolism 2008, 10, 1004)。TGR5是GPCRs视紫红质样亚家族(A类)的成员之一，在肠道，胆囊，脂肪组织，肝脏和中枢神经系统的选择区域表达。TGR5被多种胆汁酸激活，石胆酸和脱氧胆酸是最有效的激活剂of Medicinal Chemistry 2008, 51 (6),1831)。脱氧胆酸和石胆酸均增加肠内分泌STC-I细胞系的GLP-I分泌，部分通过TGR5{Biochemical and Biophysical Research Communications 2005, 329本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CJ阿奎诺，JL科林斯，DJ科万，Y吴，
申请(专利权)人：葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司，
类型：
国别省市：