本发明专利技术提供了一种精氨酸和布洛芬摩尔比大于1∶1的药物组合物，其特征在于该组合物以无菌粉或其中的精氨酸均被酸质子化或与酸成盐的溶液形式存在，以及制备此组合物的方法。本发明专利技术组合物可以冻干或非冻干形式的注射剂给药，也可口服给药，不仅保留了布洛芬优异的解热、消炎和镇痛效果，而且能够在一定程度上降低布洛芬常见的胃肠道和心血管系统不良反应的发生率，此外，本发明专利技术的制剂更加稳定，在灭菌或除菌以及长期放置的过程中不易产生可见异物和总杂质超标的现象。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，涉及2-(4-异丁苯基)丙酸的冻干或溶液形式制剂，更具体地，本专利技术涉及碱性氨基酸精氨酸与2-(4-异丁苯基)丙酸的摩尔比例大于或等于I的冻干或溶液形式的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
2-(4-异丁苯基)丙酸是著名的非甾体消炎镇痛药布洛芬的化学名，现已成为生产量和使用量最大的非留体消炎解热镇痛药(NSAIDS)之一，全球的年产量超万吨。NSAIDS是ー类能够消除疼痛、肿胀、四肢僵直及炎症的非类固醇激素类药物。NSAIDS通常被用于多种情况下的疼痛性疾病包括但不限于关节炎、滑囊炎、肌腱炎、痛 风、经期痉挛、扭伤、劳损以及其他的损伤。NSAIDS也可用于治疗那些术后不需要麻醉性镇痛药的轻微疼痛，或者作为不能接受麻酔性镇痛药物的患者急性疼痛的替代治疗，或者作为强效镇痛药物治疗后的后续治疗，或者辅助易成瘾的强效镇痛药物以降低前者的用量。NSAIDs分为多种化学类型，但通常可分为非选择性及环氧化酶-2 (C0X-2)选择性药物。属于非选择性NSAIDs包括布洛芬、萘普生等，属于C0X-2选择性药物包括塞来考昔及罗非昔布等。尽管2004年美国FDA顾问委员会投票认为罗非昔布利大于弊，但同年9月罗非昔布因潜在心血管毒性而被默克公司主动撤市。服用罗非昔布导致心肌梗死的相对风险度(RR)评价始于随机对照试验(RCT)，源于观察罗非昔布在低心血管风险患者的罗非昔布胃肠转归研究(VIGOR)及预防腺瘤性息肉研究(APPROVe)，试验目的并非直接观察其心血管风险。此类研究的荟萃分析显示，罗非昔布能使心肌梗死风险提高2倍，其他C0X-2抑制剂也有类似效应，5种昔布类药物所有RCT的荟萃分析显示，每年每千人中约有I例患者因心血管疾病死亡。全球约有8千万人服用过罗非昔布，因此将会有8万多人死于心血管疾病，而且，由于RCT參与人群相对较年轻(平均年龄为58岁，治疗人群为68岁)，大对数RCT又排除了患有心血管疾病的人群，而此类人群正是风险性最高的人群，因而，该风险数据是保守的。美国相关研究预测，在8千万65-70岁的人群中，每年约有70万因心血管疾病死亡，若罗非昔布可使心肌梗死事件増加5倍，那么就有200万-300万人出现罗非昔布相关的心血管事件。因而，相对于使用抗心血管疾病药物预防而言，更应优先考虑的是避免罗非昔布类药物的使用(Ritter JM, Harding I, Warren JB. Precaution, cyclooxygenaseinhibition, and cardiovascular risK. Trenas Pharmacol Sci,2009,30 (10)503-508)。通过流行病学调查，可以检验临床试验中所出现的风险是否能反映临床实际情况，虽然该方法缺乏随机和盲性，但样本大，受限因素少一项为期12年涉及7万多名年龄为44-69岁女性护士的健康研究，调查了 NSAIDS在女性患者中的使用情况，根据NSAIDS的使用及危害比(HR)分析所得数据，并以多变量分析检验解释致混淆因素，结果表明NSAID频繁使用与心血管事件的增加密切相关，但低频率应用阿司匹林能降低风险(RR为0. 80 ;95% Cl为0. 68-0. 95)，此项研究样本量大，药物治疗资料详细，统计时间长，颇具说服カ；最近一项关于丹麦公民死亡率的大規模流行病学调研结果显示，在常用的NSAIDS中，布洛芬和萘普生引起心脑血管的风险较小，但昔布类药物的使用与心血管风险密切相关。与未使用NSAID人群相比，30-50岁群体中，布洛芬HR(95 % Cl)为I. 76 (I. 54-2. 01)，萘普生为 I. 83(1. 30-2. 63)，双氯芬酸为 2. 80(2. 35-3. 34)，塞来昔布为 5.51 (3. 93-7. 74)，罗非昔布为7. 69 (5. 67-10. 43)，可以看出，布洛芬对心脑血管的安全性相对较高，仅次于阿司匹林(Ritter JM, Harding I, Warren JB. Precaution, cyclooxygenase inhibition, andcardiovascular risk · Trends Pharmacol Sci,2009,30 (10) :503-508)。从历史看，布洛芬在消炎镇痛领域的地位有ー个重塑的过程，从20世纪70年代上市后的近20年时间里一直是NSAIDS中的宠儿，随着非选择性NSAIDS胃肠道副作用的重视，以及此后C0X-2抑制剂的开发成功，在近10年里又处于NSAIDS配角角色。此后，由于C0X-2抑制剂心血管风险的被发现，布洛芬等“老”药又焕发新春。虽然阿司匹林比布洛芬的心血管安全性高，但与阿司匹林相比，布洛芬具有更强的解热、消炎和镇痛作用，而且胃肠道副作用小得多，儿童患者也可使用，严格的循证医学 表明，布洛芬和对こ酰氨基酚是全球范围内儿童能够使用的最为安全的解热镇痛药物，然而，与对こ酰氨基酚相比，布洛芬具有更强的解热、镇痛作用，同时具有对こ酰氨基酚所不具有的消炎作用。布洛芬有两种对映体，其中只有S-布洛芬有活性，R-布洛芬无活性，然而，临床仍然以使用外消旋混合物居多，因为R-对映体在体内可转变为活性的S-形式，但也有単一的S-布洛芬产品上市。为简化起见，本文以下术语“布洛芬”指S-布洛芬或外消旋的布洛芬中的任何ー种。许多氨基酸包括精氨酸可获得其D型和L型两种，为简化起见，本文以下术语“精氨酸”指D或L型精氨酸、或D —精氨酸和L 一精氨酸的混合物。虽然布洛芬较其它止痛剂如阿斯匹林和对こ酰氨基酚有许多优点，但它在水中非常难溶。因此，布洛芬的某些剂型，特别是溶液剂，例如注射液很难开发。几个美国专利都强调了这个问题。例如美国专利4，309，421描述了适合用于肠胃外给药的布洛芬和磷脂的水溶复合物；美国专利4，559，704和4，861，797描述了用于制备液体布洛芬制剂的布洛芬碱金属盐的合成。然而上述专利所述的方法均具有缺点或者制备的盐，如钠盐有较强的刺激性；或者需要先将盐制备成原料药，手续繁琐，成本高，也不利于环保。国际专利W003039532A1发现了一种布洛分新制剂，其无需寒先制备布洛分盐，而是在制剂过程中分别加入摩尔比大于I : I的布洛芬和精氨酸，最终制得的制剂由于减少了原料药的制备过程，简化了操作和节省了成本。由于精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1，降低了精氨酸的用量，对于常规的注射剂而言，降低主药以外的辅料的用量，不但节约成本和开发费用，而且在大多数情况下降低了潜在的副作用，患者将从中受益，然而，我们的研究表明，精氨酸与布洛芬的摩尔比小于I的注射液在某些特定条件下，例如长期低温放置后出现可见异物的倾向增加，而对于注射剂而言，可见异物对患者的健康具有显而易见的危害，同时，该制剂仍然出现较高频率的胃肠道不良反应。中国专利申请201010134500公开了ー种以布洛芬为活性成分的注射剂，其含有布洛芬和精氨酸，并且布洛芬精氨酸的摩尔比小于或等于I : 1，该申请通过在制剂中加入过量的精氨酸，成功地解决了可见异物，即布洛芬析出的问题。然而，我们的研究发现当组合物中的精氨酸比例大于布洛芬时制备的注射剂经过终端灭菌后，虽然布洛本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种精氨酸和布洛芬摩尔比大于1∶1的药物组合物，特征在于该组合物以无菌粉或其中的精氨酸均被酸质子化或与酸成盐的溶液形式存在。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王海勇，孙天宇，
申请(专利权)人：广州威尔曼新药研发有限公司，湘北威尔曼制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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