一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺制造技术

本发明专利技术的目的在于涉及一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺。该工艺在不改变已上市产品处方的前提下通过对其预冻工艺的研究，增加退火操作，进而获得制剂产品，所得制剂产品相对于普通的冻干工艺，外观良好，质量稳定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学药物、多肽药物的制剂制备エ艺，具体地说涉及一种制备注射用比伐卢定的冻干エ艺。
技术介绍
动脉粥样硬化引发的血栓病，在我国的发病率呈逐年上升趋势，而抗凝药在该病的治疗中极为重要。比伐卢定(bivalirudin)是ー种最近应用于临床的凝血酶抑制剂，早期的临床研究显示比伐卢定抗凝治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全。比伐卢定可通过结合于催化剂位点和循环及凝血酶血块的阴离子输出位点而直接抑制凝血酶的作用。比伐卢定是由20个氨基酸组成的多肽，分子量为2180。该药物在水溶液中物理稳定性较差，易形成不溶性聚集，难以满足做成水针的要求；且对热比较敏感，不能采用终端 灭菌エ艺，因此，需采用无菌操作法制成注射用无菌粉末供临床使用。作为多肽类药物，比伐卢定具有一定程度的表面活性，能够吸附于表面。如果这样的吸附发生在生产、贮藏或成品的应用中，其结果可能是生物活性減少或完全丧失。除导致失活以外，多肽类药物吸附也可能是聚集、变性和沉淀现象的前兆。吸附的过程取决于药物之间的相互作用、时间、温度、离子强度以及冻干エ艺。国外上市产品AngiomaxTM为无菌冻干粉针剂，处方中采用甘露醇为冻干保护剂，氢氧化钠为PH调节剂，目前针对于注射用比伐卢定的冻干エ艺研究尚没有报道。采用不同的冻干エ艺所得的最终产品性能差异较大，主要表现为冻干时间较长、耗能高，且所得产品的外观较差和复溶可见异物不合格。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备注射用比伐卢定的冻干エ艺，该エ艺在不改变已上市产品处方的前提下通过对其预冻エ艺的研究，増加退火操作，进而获得制剂产品，所得制剂产品相对于普通的冻干エ艺，外观良好，质量稳定。本专利技术的エ艺包括如下步骤a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；b.以每小时3(T35°C的速率将冷冻干燥机搁板温度降至_40°C以下；c.当制品温度降至_40°C以下吋，保温2 4小时；d.将搁板温度升至-3(T_35°C，保温2 3小时；e.再将搁板温度降至_45°C，保温2 4小时；f.开始抽真空，当真空度达l(T20Pa以下，开始升温；g.将搁板温度升至-10°C '20°C，保持10 14小时；h.将搁板温度升至0°C，保持2飞小时；i.将搁板温度升至25°C 30°C，保温6 12小时；j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。其中一个优选方案包括如下步骤a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；b.以每小时30°C的速率将冷冻干燥机搁板温度降至_40°C以下；c.当制品温度降至-40°C以下时，保温4小时；d.将搁板温度升至_30°C，保温2 3小时；e.再将搁板温度降至-45 V，保温4小时； f.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温； g.将搁板温度升至_20°C，保持10小时；h.将搁板温度升至0°C，保持2小时；i.将搁板温度升至25°C，保温6 12小时；j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。其中另一个优选方案包括如下步骤a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；b.以每小时34°C的速率将冷冻干燥机搁板温度降至_40°C以下；c.当制品温度降至-40°C以下时，保温2小时；d.将搁板温度升至-30 V，保温2 3小时；e.再将搁板温度降至-45°C，保温2小时；f.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；g.将搁板温度升至_20°C，保持10小时；h.将搁板温度升至0°C，保持6小时；i.将搁板温度升至30°C，保温6 8小时；j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。本专利技术的另一目的在于提供如下制备注射用比伐卢定的冻干工艺a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；b.以每小时3(T35°C的速率将冷冻干燥机搁板温度降至_40°C以下；c.当制品温度降至-40°C以下时，保温2 4小时；d.再将搁板温度降至-45 0C，保温2 4小时；e.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；f.将搁板温度升至-10°C '20°C，保持10 14小时；g.将搁板温度升至0°C，保持2飞小时；h.将搁板温度升至25°C 30°C，保温6 12小时；i.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。本产品采用无菌制备工艺，将药物配制液体后直接进行无菌灌装，然后进行冷冻干燥工艺。结合本产品的特性，对其冻干工艺进行了详细的研究和很大的改进，解决现有技术中的缺陷。通过研究发现，在预冻工艺中增加退火操作，不仅可以使得成品的外观比较良好，而且，所得粉针复溶后可见异物检查的合格率明显提高，保证了临床用药的安全性。具体实施方式 下面通过具体实施例对本专利技术进一步说明。实施例I权利要求1.一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤 a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； b.以每小时3(T35°C的速率将冷冻干燥机搁板温度降至_40°C以下； c.当制品温度降至-40°C以下时，保温2 4小时； d.将搁板温度升至-3(T-35°C，保温2 3小时； e.再将搁板温度降至-45°C，保温2 4小时； f.开始抽真空，当真空度达l(T20Pa以下，开始升温； g.将搁板温度升至-IO0C _20°C，保持10 14小时； h.将搁板温度升至0°C，保持2飞小时； i.将搁板温度升至250C 30°C，保温6 12小时； j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。2.根据权利要求I所述的制备注射用比伐卢定的冻干工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤 a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； b.以每小时30°C的速率将冷冻干燥机搁板温度降至_40°C以下； c.当制品温度降至_40°C以下时，保温4小时； d.将搁板温度升至_30°C，保温2 3小时； e.再将搁板温度降至-45°C，保温4小时； f.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温； g.将搁板温度升至_20°C，保持10小时； h.将搁板温度升至0°C，保持2小时； i.将搁板温度升至25°C，保温6 12小时； j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。3.根据权利要求I所述的制备注射用比伐卢定的冻干工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤 a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； b.以每小时34°C的速率将冷冻干燥机搁板温度降至_40°C以下； c.当制品温度降至_40°C以下时，保温2小时； d.将搁板温度升至_30°C，保温2 3小时； e.再将搁板温度降至_45°C，保温2小时； f.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温； g.将搁板温度升至_20°C，保持10小时； h.将搁板温度升至0°C，保持6小时； i.将搁板温度升至30°C，保温6 8小时； j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。4.一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤 a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；b.以每小时3(T35°C的速率将冷冻干燥机搁板温度降至_40°C以下； c.当制品温度降至-40°C以下时，保温2 4小时；d.再将搁板温度降至-45°C，保温2 4小时；e.开始抽真空，当真空度达20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；b.以每小时30~35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至？40℃以下；c.当制品温度降至？40℃以下时，保温2~4小时；d.将搁板温度升至？30~？35℃，保温2~3小时；e.再将搁板温度降至？45℃，保温2~4小时；f.开始抽真空，当真空度达10~20Pa以下，开始升温；g.将搁板温度升至？10℃~？20℃，保持10~14小时；h.将搁板温度升至0℃，保持2~6小时；i.将搁板温度升至25℃~30℃，保温6~12小时；j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：王小雷，
申请(专利权)人：江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司，
类型：发明
国别省市：