本发明专利技术提供了通式(I)的新的肟衍生物、包含它们的药物组合物及其用于治疗和/或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受哺乳动物中谷氨酸水平或信号传导改变的影响的疾患的用途。本发明专利技术还提供了由对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂组成的通式(I)的新的肟衍生物，使它们特别适合于治疗和/或预防急性和慢性神经病症和/或精神病症的病症。在特定的实施方案中，本发明专利技术的新的肟衍生物是代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂。本发明专利技术还提供了mGluR的正向别构调节剂，且更具体地提供了mGluR4的正向别构调节剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的肟衍生物及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途本专利技术提供了通式(I)的新的肟衍生物、包含它们的药物组合物及其用于治疗和/或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受改变哺乳动物中谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患的用途。本专利技术还提供了由对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂组成的通式(I)的新的肟衍生物，使它们特别适合于治疗和/或预防急性和慢性神经病症和/或精神病症。在特定的实施方案中，本专利技术的新的肟衍生物是代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂。本专利技术还提供了 mGluR的正向别构调节剂，且更具体地提供了mGluR4的正向别构调节剂。已显示谷氨酸能途径明显地涉及许多神经元损害和损伤的生理病理学。很多神经系统病症涉及由不平衡的谷氨酸水平引起的神经元细胞死亡，所述神经系统病症包括癫痫及慢性或急性退行性过程，诸如，例如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病和肌萎缩 侧索硬化(Mattson MP. , Neuromolecular Med. , 3 (2), 65-94, 2003),而且还包括 AIDS 诱导的痴呆、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩、视网膜病、中风、局部缺血、缺氧、低血糖及各种创伤性脑损伤。还显示，药物诱导的神经毒性(例如甲基苯丙胺(METH)对纹状体多巴胺能神经元的神经毒性作用)实际上可通过过量刺激谷氨酸受体来介导(Stephans SE和YamamotoBK，Synapse 17 (3)，203-9，1994)。还在小鼠上观察了作用于谷氨酸的化合物的抗抑郁作用和抗焦虑作用，表明谷氨酸能传递涉及情感障碍诸如重症抑郁症、精神分裂症和焦虑的病理生理学(PaluchaA 等人，Pharmacol. Ther. 115(1)，116-47,2007 ；Cryan JF 等人，Eur.J. Neurosc. 17 (11), 2409-17, 2003 ；Conn PJ 等人，Trends Pharmacol. Sci. 30(1) ,25-31,2009)。因此，能够调节谷氨酸能信号传导或功能的任何化合物将构成对神经系统的很多病症有希望的治疗化合物。此外，调节谷氨酸水平或信号传导的化合物可对不直接通过谷氨酸水平和/或谷氨酸受体功能障碍介导，但是可受改变谷氨酸水平或信号传导影响的疾病和/或病症具有极大的治疗价值。在中枢神经系统(CNS)中，L-谷氨酸(Glu)是主要的兴奋性神经递质，并被称为兴奋性氨基酸(EAA)，而Y氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质。兴奋和抑制之间的平衡对CNS功能极其重要，而两者中的任何一个的功能障碍可与多种神经系统病症相关。谷氨酸以高浓度广泛地分布于神经系统中，特别是哺乳动物的脑和脊髓中，谷氨酸在其中操纵多种兴奋性突触，从而参与实际上全部生理功能诸如运动控制、视力、心脏的中心控制、学习和记忆的过程。然而，大量研究已证实，涉及谷氨酸的细胞交流还可产生细胞破坏的机制。神经兴奋性活动和神经毒性性质的这种组合被称为兴奋性毒性。谷氨酸通过两类受体来运行(Brauner-Osborne H等人，J. Med. Chem. 43 (14),2609-45, 2000) 0第一类谷氨酸受体直接偶联到神经元细胞膜中的阳离子通道的开口。因此，它们被称为离子型谷氨酸受体(IGluR)。IGluR被分为三种亚型，其根据其选择性激动剂的去极化作用而命名N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)、a -氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)，及卡英酸(KA)。第二类谷氨酸受体由被称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)的G蛋白偶联受体(GPCR)组成。这些mGluR定位于突触前和突触后。其偶联到多个第二信使系统，且其作用为通过G蛋白结合GTP来调控离子通道或产生第二信使的酶的活性(Conn PJ 和 Pin JP.，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.，37，205-37，1997)。尽管其通常不直接参与快速的突触传递，但是mGluR通过调控突触后通道及其受体或者谷氨酸的突触前释放或重俘获来调节突触的效力。因此，mGluR在多种生理过程诸如突触传递的长期增强及长期抑制、压力感受性反射的调控、空间学习、运动学习以及姿势和动作整合(postural andkinetic integration)中起着重要作用。迄今为止，八种mGluR已被克隆并根据其序列同源性、药理学性质及信号转导机制而分类为三组。组I由mGluRl和mGluR5组成，组II由mGluR2和mGluR3组成，而组III 由 mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8 组成(Pin JP 和 Acher F.，Curr. Drug TargetsCNS Neurol. Disord. , I (3), 297-317, 2002 ；Schoepp DD等人，Neuropharmacology, 38 (10),1431-76，1999)。mGluR调节剂根据其与受体相互作用的位点可被分类为两个家族(对于综述，参 见Brauiier-Osbome H 等人,J. Med. Chem. 43 (14), 2609-45, 2000)。第一家族包括能够与mGluR的谷氨酸结合位点相互作用的正构调节剂(orthosteric modulator)(或竞争性调节剂)，其位于受体(约560个氨基酸)的大胞外N端部分。因此，其为谷氨酸类似物，并构成配体的高极性家族。正构调节剂的实例对于组I mGluR是S-DHPG或LY-367385、对于组II mGluR 是 LY-354740 或(2R-4R)-APDC，及对于组 III mGluR 是 ACPT-I 或 L-AP4。mGluR调节剂的第二家族包括与受体胞外活性位点不同的位点相互作用的别构调节剂(对于综述，参见Bridges TM等人，ACSChem Biol, 3 (9)，530—41，2008)。其作用导致由内源性配体谷氨酸所诱导的作用的调节。这种别构调节剂的实例对于组I mGluR是Ro-674853、MPEP或 JNJ16259685,以及对于组 II mGluR 是 CBiPES, LY181837 或 LY487379。对于组III mGluR，到目前为止，描述了针对mGluR亚型4(mGluR4)的别构调节剂的实例。PHCCC、MPEP和SIB1893是2003年描述的第一批别构调节剂(Maj M等人，NeuropharmacoIogy, 45 (7)，895-903, 2003 ；Mathiesen JM 等人，Br. J, Pharmacol. 138 (6)，1026-30，2003)。最近，在文献(Niswender CM 等人，Mol. Pharmacol. 74 (5)，1345-58，2008 ；NiswenderCM 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett 18(20)，5626-30，2008 !Williams R 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (3)，962-6，2009 ；Engers DW等人，J. Med. Chem. May 2本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂芬·沙恩，斯塔尼斯拉斯·迈尔，克里斯多佛·莫里斯，布鲁诺·吉茨莱，
申请(专利权)人：多美恩医疗公司，普雷斯特威克化学公司，
类型：发明
国别省市：
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