帕拉米韦中间体及类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，包括如下步骤：1）开环拆分：氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20%～30%；2）氨基保护：反应中碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；3）加成环合并精制：以水溶性碳酸盐或者碳酸氢盐为碱性试剂，加热，加入N-羟基-取代基的丁亚胺酰氯反应后，加入氢氧化钠水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制；4）精制后再酯化：用原甲酸三甲酯和盐酸甲醇酯化，得到帕拉米韦中间体及类似物；同时，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液。本发明专利技术成本低廉，绿色环保，适用于工业化大生产，制备所得的中间体产品纯度高，收率相对偏差小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物中间体的合成，具体地指一种。
技术介绍
帕拉米韦(Peramivir，又名RWJ2270201或BCX-1812)，是一个新颖的环戊烷类抗流感病毒药物，是继扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)研发成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒神经氨酸酶抑制剂。帕拉米韦能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程，具有耐受性好、毒性小、不易出现耐药性等优点。帕拉米韦的合成是以(±)2_氮杂双环庚-5-烯-3-酮(III)为起始原料，经过开环拆分、氨基保护、加成环合等多步合成得到中间体(3&1 ，41 ，65，6&5)-4-氨基]-3-( I'-乙基丙基)-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并异噁唑_6_羧酸甲酯(IV)后，再经过氢化开环、乙酰化、脱去BOC保护、加碱水解、甲咪化反应、重结晶等步骤得到。权利要求1.一种，包括如下步骤 1)开环拆分以(±)2_氮杂双环庚-5-烯-3-酮为起始原料，加氯化氢甲醇溶液进行开环，然后用L-酒石酸拆分，三乙胺中和，沉淀析晶得到(1S，4R)构型的拆分产物L-酒石酸盐，所述氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20% 30% ； 2)氨基保护将拆分所得L-酒石酸盐，通过引入二碳酸二叔丁酯、苄氧酰氯或苄氯，在碱性试剂下与L-酒石酸盐中的氨基反应得到叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基保护的氨基保护产物，反应中所用的碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液； 3)加成环合并精制将所得氨基保护产物，以水溶性碳酸盐或者碳酸氢盐为碱性试剂，加热至80 110°C，加入通式(II)所示的N-羟基-取代基的丁亚胺酰氯进行加成环合反应，反应完成后，降至20 30°C，向反应溶液中加入氢氧化钠进行水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制，得到羧酸的叔丁铵盐； 4)精制后再酯化用原甲酸三甲酯和氯化氢甲醇酯化，得到具有通式(I)所示的化合物；同时在此反应中，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，所述碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；2.根据权利要求I所述的，其特征在于所述步骤2)中，水溶性碳酸盐溶液中的碳酸盐与拆分所得L-酒石酸盐的摩尔比为0. 5 2. 5 :1。3.根据权利要求2所述的，其特征在于所述步骤2)中，所述水溶性碳酸盐溶液中的碳酸盐与拆分所得L-酒石酸盐的摩尔比为0. 55 I :Io4.根据权利要求I所述的，其特征在于所述步骤2)和4)中，所述水溶性碳酸盐溶液为碳酸钠或碳酸钾的水溶液，步骤2)中所述水溶性碳酸盐溶液的重量百分比浓度为8% 20%，步骤4)中所述水溶性碳酸盐溶液的重量百分比浓度为5% 20%。5.根据权利要求I所述的，其特征在于所述步骤3)中，所述水溶性碳酸盐与N-羟基-取代基的亚胺酰氯的摩尔比为0. 55 I :1，所述水溶性碳酸氢盐与N-羟基-取代基的亚胺酰氯的摩尔比为I. I 2 :1。6.根据权利要求5所述的，其特征在于所述步骤3)中，所述水溶性碳酸盐或碳酸氢盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。7.根据权利要求6所述的，其特征在于所述水溶性碳酸盐或碳酸氢盐作为碱性试剂的存在形式可以是固态形式、水溶液形式或固体及其水溶液混合形式。8.根据权利要求7所述的，其特征在于所述水溶性碳酸盐或碳酸氢盐以水溶液形式作为碱性试剂，其重量百分比浓度为5% 20%。9.根据权利要求I、之一所述的，其特征在于所述步骤3)中，氢氧化钠与所得氨基保护产物的摩尔比为I. 5 1. 8: I。10.根据权利要求I、之一所述的，其特征在于所述步骤3)中，加成环合的反应温度为80 90°C。全文摘要本专利技术公开了一种，包括如下步骤1)开环拆分氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20%～30%；2)氨基保护反应中碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；3)加成环合并精制以水溶性碳酸盐或者碳酸氢盐为碱性试剂，加热，加入N-羟基-取代基的丁亚胺酰氯反应后，加入氢氧化钠水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制；4)精制后再酯化用原甲酸三甲酯和盐酸甲醇酯化，得到帕拉米韦中间体及类似物；同时，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液。本专利技术成本低廉，绿色环保，适用于工业化大生产，制备所得的中间体产品纯度高，收率相对偏差小。文档编号C07D261/20GK102796056SQ20121030287公开日2012年11月28日 申请日期2012年8月23日 优先权日2012年8月23日专利技术者雷玉平, 史自东, 郭小杰, 黄琨, 李博 申请人:湖北丽益医药科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，包括如下步骤：1）开环拆分：以（±）2？氮杂双环[2.2.1]庚？5？烯？3？酮为起始原料，加氯化氢甲醇溶液进行开环，然后用L？酒石酸拆分，三乙胺中和，沉淀析晶得到（1S,4R）构型的拆分产物L？酒石酸盐，所述氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20%～30%；2）氨基保护：将拆分所得L？酒石酸盐，通过引入二碳酸二叔丁酯、苄氧酰氯或苄氯，在碱性试剂下与L？酒石酸盐中的氨基反应得到叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基保护的氨基保护产物，反应中所用的碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；3）加成环合并精制：将所得氨基保护产物，以水溶性碳酸盐或者碳酸氢盐为碱性试剂，加热至80～110℃，加入通式（Ⅱ）所示的N？羟基？取代基的丁亚胺酰氯进行加成环合反应，反应完成后，降至20～30℃，向反应溶液中加入氢氧化钠进行水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制，得到羧酸的叔丁铵盐；4）精制后再酯化：用原甲酸三甲酯和氯化氢甲醇酯化，得到具有通式（I）所示的化合物；同时在此反应中，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，所述碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；R1表示C4~8烷基或烷基取代的芳基，R2表示叔丁氧羰基、苄氧羰 基或苄基。FDA00002048962900011.jpg...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：雷玉平，史自东，郭小杰，黄琨，李博，
申请(专利权)人：湖北丽益医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：