本发明专利技术涉及GLP-1类似物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQ?ID?NO：1)的31位位置的组氨酸(H)残基、对应于GLP-1(7-37)(SEQ?ID?NO：1)的34位位置的谷氨酰胺(Q)残基，和与GLP-1(7-37)(SEQ?ID?NO：1)比较，所述类似物包含最多10个氨基酸修饰；其中所述H残基被命名为H31，所述Q残基被命名为Q34。本发明专利技术亦涉及其衍生物以及这些类似物和衍生物的药物用途，例如在治疗和/或预防各种形式的糖尿病和相关疾病中的药物用途。本发明专利技术进一步涉及相应的新的侧链中间体。所述衍生物适于口服给药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含31位组氨酸和34位谷氨酰胺的胰高血糖素样肽-I (GLP-I)的类似物和衍生物及其药物用途。通过引用并入序列表2010年11月28日创建的标题为"序列表"的序列表为582个字节，其通过引用并入本文中。
技术介绍
WO 00/16797涉及GLP-I或类似物在治疗中风中的用途，并包括用于设计改进胰 岛素刺激性质或增加胰岛素在血浆中的降解抗性的GLP-I类似物和衍生物的若干建议。WO 2006/096515涉及GLP-1肽的转铁蛋白融合蛋白，例如GLP-1 (7-37)，其通过使K34突变为Q、A或N来修饰(其中的权利要求16)。WO 2009/030771涉及用A-B-C-D-衍生的肽例如GLP-1，包括其中K34突变为Q的一些肽(实施例68、69、71)。美国专利号5，545，618涉及用于糖尿病治疗的GLP-I类似物，并包括用于设计改进胰岛素刺激性质或增加在血浆中的降解抗性的GLP-I类似物和衍生物的若干建议。在WO 98/08871实施例37中公开了由Novo Nordisk A/S销售的每天给予一次的GLP-I衍生物利拉糖肽(Liraglutide)。在WO 06/097537实施例4中公开了由Novo Nordisk A/S开发的每周给予一次的GLP-I衍生物司美鲁肽(Semaglutide)。专利技术简述本专利技术涉及GLP-I类似物及其衍生物。在本专利技术GLP-I类似物中，31位以及34位的天然氨基酸残基即W和K分别被取代为H和Q。与天然GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)比较，类似物可总计最多有10个氨基酸被修饰，包括31位和34位的取代。更具体地，本专利技术涉及包含对应于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)的31位位置上的组氨酸残基和对应于GLP-I (7-37)的34位位置上的谷氨酰胺残基的GLP-I类似物。因此，可认为所述类似物包含或具有H31和Q34。与GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)比较，所述类似物进一步优选具有最多10个氨基酸修饰。本专利技术亦涉及该类似物的衍生物以及所述类似物的药学上可接受的盐、酰胺或酯和所述衍生物的药学上可接受的盐、酰胺或酯。本专利技术进一步涉及这些化合物的药物用途，优选用于治疗和/或预防各种形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠疾病、糖尿病并发症、危重病(critical illness)和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改进脂质参数、改进β _细胞功能；和/或用于延迟或防止糖尿病进展。此外，本专利技术涉及呈侧链形式的中间产物，其对于制备本专利技术某些GLP-I衍生物是重要的。本专利技术肽和衍生物具有生物活性。此外或替代地，它们具有延长的药代动力学概况。此外或替代地，它们对胃肠酶的降解稳定。此外或替代地，它们具有高的口服生物利用度。这些性质在开发下一代用于皮下、静脉内和/或特别是口服给予的GLP-I化合物中很重要。专利技术详述本专利技术涉及GLP-I类似物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述类似物包含对应于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)的31位位置上的组氨酸残基和对应于GLP-1 (7-37)的34位位置上的谷氨酰胺残基，和与GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)比较，所述类似物包含最多10个氨基酸修饰；其中H残基被命名为H31，Q残基被命名为Q34。本专利技术亦涉及该类似物的衍生物及其药学上可接受的盐、酰胺或酯；以及涉及所述衍生物和所述类似物的药物用途。此外，本专利技术涉及两种中间产物(化学结构67和化学结构68)，其中PG表示保护基。下文中，可通过其符号或相应的书面名称来表示希腊字母，例如a = alpha ； β=beta ； ε = epsilon ； y = gamma ； ω = omega ;等等。同样，希腊字母 μ 可由"u"来表示，例如在μ =ul或μΜ = ιιΜ中。化学式中的星号(*)指明i)连接点；ii)基团；和/或iii)非共享电子。GIP-I 类似物本文所用术语“GLP-1类似物”或"GLP-I的类似物"，指为人胰高血糖素样肽-UGLP-I (7-37))变体的肽或化合物，其序列作为SEQ ID NO: I包括在序列表中。具有序列SEQ ID NO:I的肽亦可被命名为"天然"GLP-I。在序列表中，将SEQ ID N0:1(组氨酸)的第一个氨基酸残基指定为I号。然而，在下文中，按照本领域惯例，将该组氨酸残基称为7号，并相应地为随后的氨基酸残基编号，以37号甘氨酸结束。因此，本文任何提及GLP-I (7-37)序列的氨基酸残基编号或位置编号，通常为以7位His开始并以37位Gly结束的序列。在特定实施方案中，本专利技术GLP-I类似物指经修饰的GLP-I (7-37)肽，其中与天然GLP-I (7-37) (SEQ ID NO I)比较，许多氨基酸残基被改变。这些改变或修饰可独立为一个或多个氨基酸取代、添加和/或缺失。本专利技术GLP-I类似物可参考以下来阐述i)对应于经修饰的氨基酸残基的天然GLP-I (7-37)中氨基酸残基的数目(即天然GLP-I的相应位置)；和ii)实际修饰。以下为本文所用的合适的类似物命名的非限制性的阐明性实例。本专利技术化合物为GLP-I类似物GLP-I (7-37)，其包含对应于GLP-I (7-37)的31位位置上的组氨酸残基和对应于GLP-I (7-37)的34位位置上的谷氨酰胺残基，所述类似物与GLP-I (7-37)比较，包含最多10个氨基酸修饰，其中GLP-I (7-37)指具有SEQ ID NO 1的天然 GLP-I (7-37)。例如，若本专利技术类似物总计仅有两个氨基酸修饰，即明确提及两个修饰，这意味着所述类似物的氨基酸序列以另外的方式等同于天然GLP-1，那么这种类似物可例如被命名为(H31，Q34)-GLP-I (7-37)。这表示天然GLP-1 (SEQ ID NO I)的氨基酸序列，其中31位W被H取代，34位的K被Q取代。该类似物亦可被命名为 GLP-I (7-37)-肽、GLP-I (7-37)或简单地(31H、34Q)，其中暗指提及 GLP-1 (7-37)。本专利技术类似物的另一实例为GLP-l-(7-37)，其具有总计3个氨基酸修饰，其中除31和34位的两处所述取代外，8位丙氨酸被α-氨基异丁酸(Aib)取代。该类似物可被简单命名为(8Aib，31Η、34Q)，其中暗指提及GLP-I (7-37)。作为再一实例，GLP-I (7-37)基-Glu 指明另一本专利技术GLP-I (7-37)类似物，其总计具6个氨基酸修饰，其中8位丙氨酸被氨基异丁酸(Aib)取代，30位丙氨酸被谷氨酸取代，31位色氨酸被组氨酸取代，34位赖氨酸被谷氨酰胺取代，36位精氨酸被赖氨酸取代，谷氨酸被加到C-末端，在38位。可将该类似物简单命名为(8Aib，30E, 31H, 34Q, 36K, 38E)，其中暗指提及 GLP-I (7-37)。作为再一实例，与GLP-I (7-37)类似物相关的des7 (或Des7)，指其中对应于GLP-I (7-37)N-末端氨基酸的氨基酸即组氨酸缺失的类似物。亦可将该类似物命名为 GL本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C卡尔托夫，J刘，J施佩茨勒，PW加里贝，J科费德，L林德罗特，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：
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