本发明专利技术涉及分枝型PEG修饰的GLP-1类似物及其可药用盐及其制备方法，以及含有治疗有效量的该类似物的药物组合物，及其在治疗和/或预防II型糖尿病方面的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及分枝型PEG修饰的GLP-I类似物及其可药用盐及其制备方法，以及含有治疗有效量的该类似物的药物组合物，及其在治疗和/或预防II型糖尿病方面的应用。
技术介绍
近年来，随着生活水平的提高，生活模式的现代化和社会的老龄化，世界各地糖尿病的患病率正在逐年增加，尤其是那些由贫变富的发展中国家上升更为明显。糖尿病继肿瘤、心脑血管疾病之后已成为第三位严重的慢性非传染疾病，是造成致死、致残的主要原因之一。1997年WHO报告，全世界已有糖尿病人I. 35亿，到2000年估计将达I. 75亿人。中国最新的调查报告显示20岁以上自然人群中糖尿病的患病率为3. 21%，初步估计，中国糖尿病患者至少在2000万以上，其中95%以上为II型糖尿病病人。从1993年的有关资料统 计分析，当年直接用于糖尿病的治疗费用高达22. 16亿元，而且这一费用尚不包括糖尿病所致并发症的治疗费用、医院外的治疗和保健开支以及间接的社会经济损失。目前控制II型糖尿病的方法有节制饮食、注意锻炼、以及用药物来调节血糖浓度。最常用的药物包括胰岛素、磺酰脲类、双胍类以及格列酮类的化合物。这些药物强调促使体内血糖趋于正常，无法更正由糖尿病而引起的并发症，尤其是对肾脏、心血管系统、视觉及神经系统产生的损伤。这些并发症与糖尿病所致死亡率的增加有直接关系。第一代治疗糖尿病的药物的主要副作用包括低血糖、体重增加以及水肿。这些药物其作用机理可能有所不同，但是没有一个机理有保护具有分泌胰岛素功能的β_细胞的作用，从而没有可能维持体内正常的血糖代谢和内分泌调节。在许多情况下，使用单一药物会慢慢失去作用，迫使采用复方治疗方法，往往病人同时还使用降血压、降胆固醇药，所以这样的方案的长期效果不一。因此，研究开发控制血糖新药，协同目前现在的药物，强调保护及修复细胞的功能，调节内分泌系统对食物摄入的反应，将会对治疗糖尿病有革命性的推进。针对胰高血糖素类似肽-I (GLP-I)受体的激动剂方面的研究前景可观，这一领域的研究和开发有可能掀开治疗II型糖尿病领域的新篇章。胰高血糖素类似肽-I发现于1984年，它是一种肠内分泌激素。如果给予II型糖尿病人输入此激素，其血糖浓度可调节至正常水平(Nathan, DM,等人· Diabetes Care 1992 ； 15 :270-6 ；Zander, M,等人· Lancet2002 ；359 :824-30)。研究表明，胰高血糖素类似肽及其受体激动剂的作用主要是激活胰腺β -细胞表面的胰高血糖素类似物-I受体而分泌胰岛素所致。因为这种效应是由体内本身血糖浓度的高低来决定的，所以这样就不会产生会象传统药物一样，即使在胰高血糖素类似肽-I及其受体激动剂存在的情况下也导致严重低血糖而造成具有生命危险的低血糖休克。具体地说，当体内血糖浓度高于6mmol/L时，胰高血糖素类似肽-I能具有显著的促进胰岛素分泌的作用，当体内血糖趋于正常的水平时，则不再继续作用。另外，这类激动剂还具有刺激啮齿动物(大鼠)胰岛β_细胞的生长，增加β_细胞组织的作用。这种修复胰岛β -细胞的功能为治愈II型糖尿病提供了前景，至少可以推迟从II型发展成I型的时间。再者，胰高血糖素类似肽-I及其受体激动剂同时能抑制胰高血糖素的分泌从而减少肝脏血糖输出的可能。更有意义的是，这类激动剂能有效地抑制胃肠道能动性及胃排空从而导致减少食物的摄入，使体重减少。这样能帮助控制好II型糖尿病人的体重。CN1976948A公开了一类长效的用聚乙二醇(PEG)修饰的促胰岛素分泌肽化合物及其可药用盐，它们具有激活胰高血糖素类似肽-I (GLP-I)受体而促进胰岛素分泌、降低血糖的作用，因此可以有效治疗或预防II型糖尿病。该专利申请给出了一系列的GLP-I受体激动剂的序列，该专利申请中也给出了可通过对序列进行聚乙二醇修饰。目前修饰用的PEG有多种结构，例如两分枝型、四分枝型等等，分枝型PEG的接头也有多种，比如甘油接头、赖氨酸接头等等。对于每一种具体结构的生物肽，哪种PEG修饰方式最佳并不固定。通过对各种不同的方式进行研究后，专利技术人意外发现对于本专利技术的具体序列而言，一种特定的修饰方式产生了令人意外的良好效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供分枝型PEG修饰的式(I)所示GLP-I类似物及其可药用盐 HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEffLKQGG PSSGAPPPC_NH2(I)其中，所述分枝型PEG选自两分枝型或者四分枝型；所述分枝型PEG的分子量为20 60KD ;所述分枝型PEG的接头选自甘油或者赖氨酸。从本专利技术实验例一中各受试物激动GLP-I受体EC5(l(mM)可以看出，随着PEG分子量的增加(从PEX-167的20KD到PEX-168的40KD)和PEG分枝数目增加(从PEX-165的直链到PEX-167的两分枝，再到PEX-166的四分枝)，所修饰多肽的体外活性明显下降。尽管体内活性随PEG分子量和PEG分枝状态的变化未必与体外活性的变化一致，然而体外活性的保持是体内活性优良的必要条件。同时，关于本专利技术所提供化合物的体内活性(降糖作用)，从本专利技术实验例二的表2可以看出，直链型PEG修饰所产生的长效作用弱于支链型PEG的修饰效果，而同为两分枝的PEG修饰，分子量越大，体内活性表现越长，即大分子量、分枝型PEG修饰所产生的长效效果明显。综上，两分枝的PEG在修饰本专利技术肽链上具有突出优势。所以，本专利技术所述分枝型PEG优选两分枝型；所述分枝型PEG分子量优选40KD或60KD。从实验例三的表3可以看出，PEX-168对体重的抑制作用弱于PEX-170，这说明赖氨酸(Lys)接头的PEG的修饰效果优于甘油接头的PEG的修饰效果。所以，本专利技术所述的分枝型PEG的接头优选赖氨酸(Lys)。更优选地，所述分枝型PEG为mPEG2_LyS-MAL (40kD)。更优选地，所述分枝型PEG修饰的GLP-I类似物的结构如式(II)所示。权利要求1.分枝型PEG修饰的GLP-I类似物及其可药用盐，其中所述GLP-I类似物的结构如式(I)所示HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEffLKQGG PSSGAPPPC_NH2⑴。2.根据权利要求I所述的分枝型PEG修饰的GLP-I类似物及其可药用盐，其中所述分枝型PEG为两分枝型。3.根据权利要求I所述的分枝型PEG修饰的GLP-I类似物及其可药用盐，其中所述分枝型PEG的接头为Lys。4.根据权利要求I所述的分枝型PEG修饰的GLP-I类似物及其可药用盐，其中所述分枝型PEG的分子量为20 80KD，优选40KD和60KD。5.根据权利要求2至4任意一项所述的分枝型PEG修饰的GLP-I类似物及其可药用盐，其中所述分枝型PEG为mPEG2-Lys-MAL。6.根据权利要求5所述的分枝型PEG修饰的GLP-I类似物及其可药用盐，其结构如式(II)所示7.一种制备权利要求I至6任意一项所述的分枝型PEG修饰的GLP-I类似物及其可药用盐的方法，其中包括合成、纯化和干燥方法。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述合成方法选自固相或液相方法。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述纯化方法选自反相高效液本文档来自技高网...
【技术保护点】
分枝型PEG修饰的GLP？1类似物及其可药用盐，其中所述GLP？1类似物的结构如式(I)所示：HdAEGTFTSDL？SKQNleEEEAVR？LFIEWLKQGG？PSSGAPPPC？NH2(I)。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王瑞军，赵军军，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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