制备抑制香草素亚型1（VR1）受体的吲唑基脲的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备吲唑基脲的方法，该吲唑基脲可作为香草素受体亚型1(VR1)的拮抗剂使用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备可作为香草素亚型I受体(VRl)抑制剂使用的吲唑基脲的方法。本专利技术还涉及在制备吲唑基脲的该方法中的中间体及其应用。
技术介绍
作为香草素亚型I受体(VRl)的拮抗剂的式⑴化合物最初是利用USSN :10/864，068中所述的合成途径制备的。该专利技术中的合成途径依赖于用亚硝酸钠处理硝基苯胺以形成硝基吲唑中间体。近来的发展提供了一种极其有效的新的合成途径，它产生的杂质较少，并且对于生成这种有价值的化合物是ー种更合算的方法。这种新方法还包含以下的创新性化学方法通过相应的卤代苯甲醛或某些卤代酮取代的苯环与肼缩合，制备4-卤吲唑的新方法；在NI或N2位选择性保护卤吲唑的方法；和将卤吲唑转化成吲唑基脲的方法。作为香草素亚型I受体(VRl)的拮抗剂的通式⑴化合物，如USSN =10/864, 068中所述，可用于治疗与香草素亚型I受体的活性过高有关的疾病。
技术实现思路
本专利技术公开了ー种制备式⑴化合物的新方法，

【技术保护点】
一种制备结构式(I)化合物的方法其中，R1选自以下基团：氢，烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷硫基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰烷基，环烷基，环烷基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤代烷氧基，卤烷基，卤代烷硫基，卤素，羟基，羟烷基，巯基，巯基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C？，RB(SO)2RAN？，RAO(SO)2？，RBO(SO)2？，ZAZBN？，(ZAZBN)烷基，(ZAZBN)羰基，(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢，烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷硫基，炔基，芳基，羧基，羧基烷基，氰基，氰烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤代烷氧基，卤烷基，卤代烷硫基，卤素，杂芳基，杂环基，羟基，羟烷基，巯基，巯基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C？，RB(SO)2RAN？，RAO(SO)2？，RBO(SO)2？，ZAZBN？，(ZAZBN)烷基，(ZAZBN)羰基，(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；RA是氢或烷基；RB是烷基，芳基或芳烷基；和ZA和ZB各自独立地是氢，烷基，烷基羰基，甲酰基，芳基或芳烷基，所述方法包括以下步骤：(a)将式(III)化合物，选自氢氧化钠、磷酸钾和碳酸铯的一种碱，和含有式(IIa)化合物、式(IIb)化合物或其混合物的一种组合物构成的混合物在钯催化剂和膦基配体存在下加热，其中P是选自烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷基、芳基羰基和芳氧基羰基，R1 按照式(I)化合物中的定义，Y是氯或溴，得到由式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物构成的组合物，其中R1、R9、R10、R11和R12与式(I)化合物中定义相同，接着(b)在能生成式(I)化合物的条件下对含有式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物的组合物进行处理。FDA00001942763900011.jpg,FDA00001942763900021.jpg,FDA00001942763900022.jpg...

【技术特征摘要】
2006.04.14 US 60/7920991. 一种制备结构式(I)化合物的方法2.权利要求I的方法，其中步骤(a)的钯催化剂由こ酸钯或Pd2(DBA)3组成。3.权利要求2的方法，其中步骤(a)在惰性气氛中进行。4.权利要求3的方法,其中该膦基配体选自Xantphos,2-ニ叔丁基膦基-1,1'-联萘和5-( ニ叔丁基磷烷基)-1'，3'，5'-三苯基-1' H-[l，4']联吡唑。5.权利要求4的方法，其中 Y是溴； 钯催化剂是Pd2 (DBA)3 ;和 步骤(a)的碱是碳酸铯。6.权利要求5的方法，其中 步骤(a)的混合物在こニ醇ニ甲醚中加热回流2-10小时。7.权利要求6的方法，其中 P是苄基， 步骤(b)的条件还包括 用钯催化剂在选自氢气氛、甲酸和环己ニ烯的氢供体存在下，于选自醇类溶剤、四氢呋喃和こ酸こ酯的溶剂中进行处理，得到式(I)化合物。8.权利要求I的方法，其中 Y是溴； 步骤(a)的钯催化剂是Pd2 (DBA)3 ； 步骤(a)在氮气氛下进行； 膦基配体是Xantphos ； 步骤(a)的碱是碳酸铯； 将混合物加热回流5小时； 将混合物冷却至约70°C，然后过滤； 将滤液减压浓缩； 向滤液中加入庚烷； 将形成的沉淀过滤，得到含式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物的组合物；和将含式(IVa)化合物、式(IVb)或其混合物的组合物用20%氢氧化钯和甲酸在四氢呋喃中于约60°C下处理约3小吋，然后减压过滤和浓缩，得到式(I)化合物。9.权利要求4的方法，其中 Y是氯； 钯催化剂是こ酸钯； 步骤(a)的碱是磷酸钾。10.权利要求9的方法，其中步骤(a)的混合物在こニ醇ニ甲醚中加热回流5-20小时。11.权利要求10的方法，其中 P是苄基，和 步骤(b)的条件包括 用钯催化剂在选自氢气氛、甲酸和环己ニ烯的氢供体存在下，于选自醇类溶剤、四氢呋喃和こ酸こ酯的溶剂中进行处理，得到式(I)化合物。12.权利要求I的方法，其中 Y是氯； 钯催化剂是こ酸钯； 步骤(a)在氮气氛下进行； 勝基配体是2- ニ叔丁基勝基-I，I'-联萘； 步骤(a)的碱是磷酸钾； 将混合物加热回流5-20小时； 将混合物冷却至约70°C，然后过滤； 将滤液减压浓缩； 向滤液中加入庚烷； 滤出形成的沉淀，得到含式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物的组合物；随后将含式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物的组合物，在四氢呋喃中于约60°C用20%氢氧化钯和甲酸处理约3小吋，然后减压过滤和浓缩，得到式(I)化合物。13.权利要求I的方法，其中含式(IIa)化合物、式(IIb)化合物或其混合物的组合物14.权利要求13的方法，其中步骤(a)包括用ニ异丙基氨基化锂在THF中于约_70°C至约-75°C处理间溴氟苯约I小吋。15.权利要求14的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：KA卢金，MCP徐，DP弗南多，BJ科特基，MR利恩纳，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：