【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于治疗高血压药物的制备领域,特别涉及ー种阿齐沙坦的制备方法。
技术介绍
阿齐沙坦是ー款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物,多用于治疗高血压症,也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。该药物由日本武田制药公司在2012年上市,其临床阶段的疗效显著。根据著名的药物情报机构Thomson Reuters Pharma的预测,该药物2016年的年销售额会超过3亿美元,该中间体还可以用于坎地沙坦,阿奇沙坦酯等药物的合成,市场上对该类中间体的需求日益増大。是合成包括盐酸法舒地尔等多种药物的重要中间体,并且其在抗氧剂、发泡剂、化妆品,乳化剤,含能材料等方面有广泛应用,具有很大的市场潜カ。1996年US5583141专利报道采用阿奇沙坦甲酯作为原料,经过最后ー步水解,直接得到阿奇沙坦,但是具体方法,及其之前的具体エ艺,没有公布。2006年的 PCT2006015134专利报道以2-羧基-3-硝基-甲酸甲酯为原料,经过酰化,还原,关环三步,合成中间体1_[ (2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-こ氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯;该专利采用的エ艺与上ー篇类似,在第一歩中使用的ニ氯亚砜,和第二步中使用了叠氮化钠,都属于较为危险的化工原料,在使用中増加了生产的的危险性,不利于エ业的安全。2011年的PCT2011145100专利报道用3-硝基邻苯ニ甲酸作为起始原料,经过酯化,酰化,重排,烷基化,脱保护,还原,关环等七步反应,合成中间体1_[ (2' -氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯;该专利涉及的路线较长,エ艺 ...
【技术保护点】
一种阿齐沙坦的制备方法,包括:(1)按摩尔比1:1~1:3将2,3?二氨基苯甲酸甲酯和原碳酸四乙酯溶解到醋酸中,于20~30℃加入四丁基氟化铵,加热回流反应10~16小时后冷却至室温,然后蒸去醋酸,将得到的粗产品用水打浆过滤,最后用乙醇重结晶、干燥,得到乙氧基苯并咪唑?7?羧酸甲酯;(2)将2?氰基?4′?甲基联苯溶于二氯甲烷中,分批加入N?溴代琥珀酰亚胺,室温下搅拌4?8小时,反应结束后,经水洗、蒸馏、石油醚打浆,然后过滤、干燥,得到2?氰基?4′?溴甲基联苯;(3)按摩尔比1:1~1:2将上述乙氧基苯并咪唑?7?羧酸甲酯和2?氰基?4′?溴甲基联苯溶解到乙醇中,加入碳酸钾,加热回流8~16小时,然后蒸掉乙醇、加水打浆,再过滤、用乙醇重结晶得到1?[(2′?氰基联苯?4?基)甲基]?2?乙氧基苯并咪唑?7?羧酸甲酯;(4)将上述1?[(2′?氰基联苯?4?基)甲基]?2?乙氧基苯并咪唑?7?羧酸甲酯悬浮于水中,加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵,加热回流10~16小时后冷却,然后加入氢氧化钠,再于20~30℃加入氯甲酸乙酯,加热回流8~16小时后冷却析出固体,最后过滤、水洗、干燥得 ...
【技术特征摘要】
1.一种阿齐沙坦的制备方法,包括 (1)按摩尔比I:f 1:3将2,3-二氨基苯甲酸甲酯和原碳酸四乙酯溶解到醋酸中,于2(T30°C加入四丁基氟化铵,加热回流反应1(Γ16小时后冷却至室温,然后蒸去醋酸,将得到的粗产品用水打浆过滤,最后用乙醇重结晶、干燥,得到乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯; (2)将2-氰基-4'-甲基联苯溶于二氯甲烷中,分批加入N-溴代琥珀酰亚胺,室温下搅拌4-8小时,反应结束后,经水洗、蒸馏、石油醚打浆,然后过滤、干燥,得到2-氰基-4' _溴甲基联苯; (3)按摩尔比I:f 1:2将上述乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯和2-氰基-4'-溴甲基联苯溶解到乙醇中,加入碳酸钾,加热回流8 16小时,然后蒸掉乙醇、加水打浆,再过滤、用乙醇重结晶得到1_[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯; (4)将上述1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯悬浮于水中,加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵,加热回流1(Γ16小时后冷却,然后加入氢氧化钠,再于2(T30°C加入氯甲酸乙酯,加热回流8 16小时后冷却析出固体,最后过滤、水洗、干燥得到阿奇沙坦甲酯; (5)将上述阿奇沙坦甲酯悬浮于水中,加入氢氧化锂水溶液,室温搅拌12-16小时,于冰水浴下调节PH值为2-4后过滤,最后用乙醇重结晶,得到阿齐沙坦。2.根据权利要求I所述的一种阿齐沙坦的制备方法,其特征在于步骤(I)中所述的四丁基氟化铵的用量为2,3- 二氨基苯甲酸甲酯摩尔量的5 20%。3.根据权利要求I所述的一种阿齐沙坦的制备方法,其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员:陈林,
申请(专利权)人:上海凯谱林医药开发有限公司,
类型:发明
国别省市:
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