本发明专利技术涉及一种单克隆抗CD44抗体或其抗原结合片段，其用于治疗哺乳动物中的头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)，其中所述HNSCC以CD44的表达为特征。所述单克隆抗体可以由以编号PTA-4621保藏于ATCC的杂交瘤生成，而且可以是其嵌合或人源化型式。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用一种或多种癌性疾病缓解抗体(cancerous disease modifyingantibody, CDMAB)来预防、治疗或诊断头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)的方法。在某些方面，CDMAB是对⑶44特异性的抗体。还公开了组合治疗方法，其包括使用任选地与一种或多种第二 CDMAB和/或化疗剂组合的依照本专利技术的CDMAB，作为用于预防或治疗癌症的手段。
技术介绍
头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)是一种使人虚弱的且致命的疾病，其通常在晚期阶段 呈现，并且每年侵袭美国的50，000人和全世界的500，000名个体。HNSCC是一种引起重大病态的疾病，尤其就言语和吞咽功能而言。一般地，手术、放射疗法、化学疗法、或这些的组合可用作治疗选项。尽管有手术、化学疗法和放射的严格组合，对于晚期阶段疾病，治愈率仅达到30%，并且复发仍然是标准疗法后失败的最常见原因(在40%-50%的患者中)。补救疗法由关于第一线疗法的相同治疗选项组成。然而，姑息性手术常常是困难的且毁容的。此外，放射疗法很少是可行的或有益的，并且化学疗法基本上不改善HNSCC患者中的存活率。这些患者的预后仍然较差，使得复发后的中值存活是仅约6个月。不良结果可以是由于无效杀伤肿瘤启动细胞或癌症干细胞(CSC)所致。CSC能够自我更新，而且还生成具有分化的表型和有限的自我更新的后代。与正常的干细胞一样，CSC由于存活优点诸如升高的DNA修复性能而对化学疗法和放射疗法有抗性。事实上，标准的化学疗法，例如顺钼，和放射疗法方案实际上扩充干细胞群。⑶44在肿瘤发生中发挥至关重要的作用。跨膜糖蛋白⑶44结合胞外基质中的透明质酸(HA)和细胞骨架蛋白。CD44、HA、细胞骨架组分、和信号传导分子诸如细胞周期蛋白DU EGFR, Rho和Ras间的相互作用促进生长和迁移。另外，⑶44被基质金属蛋白酶(MMP)自膜释放成可溶性形式(sol⑶44)，即一种对于细胞迁移至关重要的事件。还已经发现了⑶44是一种存在于乳腺癌、结肠直肠癌和HNSCC中的重要CSC标志物。还已经显示了⑶44活性在异种移植物模型中在肿瘤的形成中展现出活性；CD44+HNSCC肿瘤细胞在免疫受损的小鼠中是致瘤的，而对照CD44- HNSCC肿瘤细胞确实在相同模型中生成肿瘤。VFF-18 (又称为BIWA I)是一种针对⑶44的v6变体的高亲和力抗体，对该多肽的360-370区特异性。BIffA I的各种型式或衍生物已经经历用于治疗癌症的临床测试。特别地，已经在I期临床试验中作为经99m锝标记的缀合物使用BIWA 1，测试在12名头和颈鳞状细胞癌患者中的安全性和靶向潜力。注射后40小时，14%的注射剂量被肿瘤吸收，其中在其它器官诸如肾、脾和骨髓中有极少的积累。虽然高度选择性肿瘤结合提示BIWA I在放射性免疫疗法中的作用，但是此抗体的格外高的亲和力阻止对肿瘤的更深层的渗透。此外，还发现了 BIWA I是显著免疫原性的。12名研究患者中的11名形成人抗小鼠抗体(HAMA)，其展现出遍及整个肿瘤的异质积累，并且导致抗体-可溶性CD44复合物的形成。WO 02/094879披露了设计为克服HAMA应答的VFF-18人源化型式，称作BIWA 4和BIffA 8。发现与亲本VFF 18抗体相比，BIWA 4具有显著更低的抗原结合亲和力。然而，相对于较高亲和力的BIWA 8，较低亲和力的BIWA4抗体表明卓越的肿瘤摄取特征。在33名患者I期临床试验中评估经"m锝标记的和经186铼标记的BIWA 4抗体两者以测定安全性、耐受性、肿瘤积累和(对于经186Re标记的BIWA 4)最大耐受剂量。似乎存在有肿瘤相关的对经99mTc标记的BIWA 4的摄取。在任何剂量的经186Re标记的BIWA 4没有观察到肿瘤响应。虽然许多患者贯穿整个研究过程表明稳定的疾病；于60mCi/m2发生剂量限制毒性。还有50-65百分比率的不利事件，其中认为33名患者中的12名具有严重的不利事件(血小板减少、白细胞减少和发热)。另外，这12名患者中的6名(均用经186Re标记的BIWA 4治疗)由于疾病进展在治疗过程或随访中死亡。2名患者还形成人抗人抗体(HAHA)。因而，经放射性标记的VFF-18不能表明任何临床效果。还在20名患者中实施经186Re标记的BIWA 4的I期剂量 增加试验。观察到口粘膜炎和剂量限制血小板减少和白细胞减少；I名患者形成HAHA应答。在以最高剂量60mCi/m2治疗的5名患者中看到稳定的疾病。虽然认为在此剂量范围中在安全性和耐受性两方面是可接受的，但是研究仅导致疾病的稳定化。另外，与临床研究中的其它非放射性同位素缀合的生物学疗法相比，这些研究具有更高比率的不利事件。美国专利申请US 2003/0103985披露了在肿瘤疗法中使用的与美登木素生物碱(maytansinoid)缀合的VFF-18人源化型式(BIWA 4)，称作BIWI I。发现BIWI I在人外阴表皮样癌、咽鳞状细胞癌和乳腺癌的小鼠模型中具有显著的抗肿瘤效果。未缀合的型式，即BIWA 4没有展现出抗肿瘤效果。缀合物BIWI I没有在人中的安全性或效力的证据。单抗U36 是一种通过用 UM-SCC-22B 人下咽癌(hypopharyngeal carcinoma)细胞免疫开发的鼠单克隆IgGl抗体，并且在癌症和组织特异性方面选择。经由cDNA克隆和序列分析的抗原表征将单抗U36的表位鉴定为在角质形成细胞特异性CD44剪接变体epican的v6域内。免疫组织化学研究显示了识别的表位限于细胞膜。单抗U36强烈地标记94%的头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)，并且在这些肿瘤内，细胞染色方面有一致性。一项10名患者经99mTc标记的单抗U36研究显示了抗体对HNSCC癌症的选择性积累(2天的20. 4+/-12. 4%注射剂量/kg);没有报告不利效果，但是2名患者形成HAMA。在放射性碘化的鼠单抗U36的一项研究中，存在有18名患者中的3例HAMA和HNSCC中的选择性同质摄取。为了降低单抗U36的抗原性并且降低HAMA的比率，构建嵌合抗体，其中嵌合或初始鼠单抗U36都不展现出ADCC活性。然而，研究没有发现未标记的单抗U36的抗癌活性的证据。使用经186Re标记的嵌合单抗U36来测定单抗U36作为治疗剂的效用。在此I期增加剂量试验中，13名患者接受搜索剂量的经99mTc标记的嵌合单抗U36，接着是经186Re标记的嵌合单抗U36。没有报告急性不利事件。然而，在治疗后，在3名患者之2名中记录剂量限制骨髓毒性(I. 5GBq/m2)，并且在用最大耐受剂量(I. OGBq/m2)治疗的I名患者中观察到血小板减少。虽然对肿瘤大小有一些影响，但是这些影响不满足对治疗的客观响应的标准。经186Re标记的嵌合单抗U36的又一项研究采用使用粒细胞集落刺激因子刺激的全血再输注来使最大耐受活性加倍至2. SGy的策略。在9名各种头和颈肿瘤的患者的此研究中，3名由于药物相关贫血需要输血。其它毒性包括3级骨髓毒性和2级粘膜炎。虽然在5名患者中实现稳定的疾病达3-5个月，但是没有报告客观肿瘤响应。由于HNSCC患者的不良预后、疾病对生命质量的影响、和有限的治本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：LAG达克鲁兹，EJ弗朗兹曼，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，迈阿密大学，
类型：发明
国别省市：
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