本发明专利技术涉及含有在包含两亲性聚醚共聚物和至少一种亲水聚合物的聚合物基体中的低水溶性活性物质的制剂的剂型，其中低水溶性活性物质以无定形形式存在于聚合物基体中。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有基于聚醚的两亲性共聚物与亲水聚合物组合的速溶性固体药物制剂本专利技术涉及包含微水溶性活性成分和两亲性共聚物与能影响配制剂稳定性和/或生物活性物质释放的亲水聚合物组合的固体药物配制剂，所述两亲性共聚物通过こ酸こ烯基酯和N-こ烯基内酰胺在聚醚的存在下聚合而得到。本专利技术进一步涉及用于生产这些配制剂的方法及其用途。基于聚醚的相应共聚物用作微水溶性活性成分的增溶剤。在均质配制剂，尤其是生物活性物质的生产中，疏水性，即微水溶性物质的增溶具有非常大的实践重要性。增溶应理解为指通过表面活性化合物，增溶剂使微溶或不溶于特定溶剤，尤其是 水中的物质增溶。这类增溶剂能将微水溶性或水不溶性物质转化成透明，至多乳白色的水溶液而不使这些物质的化学结构在该过程中经受任意变化。在所产生的增溶物中，微水溶性或水不溶性物质以胶态溶解形式存在于形成于水溶液中的表面活性化合物的分子缔合物如疏水性域或胶束中。所得溶液为具有视觉透明至乳白色外观的稳定或亚稳单相体系。在药物配制剂的情况下，药物的生物利用度和因此功效可通过使用增溶剂而提闻。对于增溶剂的另一理想要求是用微溶性物质形成所谓“固溶体”的能力。术语“固溶体”描述了物质以胶态分散或理想地分子分散在固体基体如聚合物基体中的ー种状态。这类固溶体，例如当用于微溶性活性成分的固体药物给药剂型中时导致改善的活性成分释放。对于该类固溶体的重要要求是它们在长时间，甚至在储存过程中为稳定的，这是指活性成分不结晶出来。此外，固溶体的载量或換言之形成具有最大活性成分含量的稳定固溶体的能力也是重要的。W02007/051743公开了 N-こ烯基内酰胺、こ酸こ烯基酯和聚醚的两亲性水溶性或水分散性共聚物在药物、化妆品、食品技术、农业化学或其他エ业应用中作为增溶剂的用途。其中以非常一般性的术语描述了相应的接枝聚合物还可以与活性成分以熔体加工。W02009/013202公开了可将N-こ烯基内酰胺、こ酸こ烯基酯和聚醚的这种接枝聚合物在挤出机中熔融并与粉状或液体活性成分混合，其中描述了在显著低于活性成分的熔点的温度下挤出。然而，熔融接枝聚合物与粉状或液体活性成分的混合不能总是达到令人满意的高且同时稳定的活性成分负载。特别地，活性成分的稳定X射线无定形状态的实现不总是达到令人满意的程度。本专利技术的目的是找到微水溶性活性成分的改善配制剂，所述配制剂能受控释放并具有良好的生物利用度，且额外在相对高的空气湿度下就稳定而言具有改善的性能。因此，发现了在基于两亲性共聚物与亲水聚合物组合的聚合物基体中的微水溶性活性成分的配制剂。两亲性共聚物可以通过如下组分的混合物的自由基引发的聚合得到i) 30-80重量N-こ稀基内酸胺，ii) 10-50重量％こ酸こ烯基酷，和iii) 10-50 重量％聚醚，条件是i)、ii) 和iii)之和等于100重量％。在本专利技术的一个实施方案中，使用由如下组分得到的优选共聚物i) 30-70重量N-こ稀基内酸胺，ii) 15-35重量％こ酸こ烯基酷，和iii) 10-35 重量％聚醚。特别优选使用的共聚物可以由如下组分得到i) 40-60重量N-こ稀基内酸胺，ii) 15-35重量％こ酸こ烯基酷，和iii) 10-30 重量％聚醚。非常特别优选使用的共聚物可以由如下组分得到i) 50-60重量N-こ稀基内酸胺，ii) 25-35重量％こ酸こ烯基酷，和iii) 10-20 重量％聚醚。组分i)、ii)和iii)之和等于100重量％的条件也适用于优选和特别优选的组合物。可用的N-こ烯基内酰胺包括N-こ烯基己内酰胺或N-こ烯基吡咯烷酮或其混合物。优选使用N-こ烯基己内酰胺。所用接枝基质为聚醚。可用的聚醚优选为聚亚烷基ニ醇。聚亚烷基ニ醇的分子量可以为 1000-100000D [道尔顿]，优选 1500-35000D，更优选 1500-10000D。分子量由根据DIN 53240测得的OH值进行測定。特别优选的聚亚烷基ニ醇包括聚こニ醇。聚丙ニ醇、聚四氢呋喃或由2-こ基环氧こ烷或2，3- ニ甲基环氧こ烷得到的聚丁ニ醇也是额外合适的。合适的聚醚还为由氧化こ烯、氧化丙烯和氧化丁烯得到的聚亚烷基ニ醇的无规或嵌段共聚物，例如聚こニ醇-聚丙ニ醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以为AB型或ABA型。优选的聚亚烷基ニ醇还包括在ー个或两个OH端基上烷基化的那些。可用的烷基包括支化或未支化的C1-C22烷基，优选C1-C18烷基，例如甲基、こ基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。用于制备本专利技术接枝共聚物的一般方法是本身已知的。它们通过自由基引发的聚合，优选在溶液中、在非水有机溶剂中或在混合非水/含水溶剂中制备。合适的制备方法例如描述于W02007/051743和W02009/013202中，清楚弓I入其关于制备方法的公开内容。对于受控释放，增溶共聚物与适用于影响生物活性物质释放的其他聚合物组合使用。影响释放的程度通常取决于受控释放的聚合物的浓度。通过加入亲水聚合物，可以影响所得挤出物在释放过程中的分解速度。亲水性的増加可实现在释放中的更快地润湿且更快地分解。适用于该目的的尤其为具有低分子量(< 100000道尔顿)的亲水聚合物。具有较高分子量的(> 100000道尔顿)的亲水聚合物可以被认为是所得固溶体的稳定剂，因为它们提高了基体的硬度并防止活性成分由过饱和溶液结晶出来。因此可以制备稳定的过饱和固溶体，该固溶体具有特别高比例的药物。亲水聚合物通常为水溶性的，至少在特定的pH范围内为水溶性的。就此而言，“水溶性，，指在20°C下至少0. Ig溶于Iml0合适的亲水聚合物的实例包括K值为12-90的聚こ烯基吡咯烷酮、N-こ烯基吡咯烷酮共聚物，例如与こ烯基酯如こ酸こ烯基酯或丙酸こ烯基酯的共聚物，尤其是N-こ烯基吡咯烷酮与こ酸こ烯基酯以60 40的重量比的共聚物，聚こ烯醇，羟烷基化纤维素衍生物如羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维(HPMC)，羟烷基化和羧烷基化纤维素衍生物，丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物。额外合适的是平均分子量为1000-6000的聚こニ醇。额外合适的是聚こニ醇和聚こ烯醇单元的接枝聚合物，其以Kollieoat IR形式由ba sf市购，或该类接枝聚合物与聚こ烯醇的混合物。就本专利技术而言，根据DAB 9使用术语“水不溶性”或“微溶性”。根据DAB9 (Deutsches Arzneimittelbuch [German Pharmacopeae]),物质的溶解性分类如下低溶性(可溶于30-100份溶剂中)；微溶性(可溶于100-1000份溶剂中)；基本不溶(可溶于大于10000份溶剂中)，每种情况下基于在20°C下I份要溶解物质。固体配制剂可通过本身已知的方法生产。在一个实施方案中，首先将配制剂的所有成分一起在合适溶剂中制成溶液，然后除去溶剤。这可借助所有可能类型的干燥方法，例如借助喷雾干燥、流化床干燥、使用超临界气体干燥、冷冻干燥、蒸发而进行。在优选程序中，固体配制剂通过挤出生产。可将聚合物以粉状形式或以溶液或分散体形式供入挤出机中。可将聚合物的分散体或溶液通过除去挤出机中熔融态的分散剂或溶剂并冷却熔体而转化成固体形式。然后可将如此得到的熔体冷却和造粒。这在空气或保护气体本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.18 EP 09170702.61.ー种含有在包含两亲性聚醚共聚物和至少ー种亲水聚合物的聚合物基体中的微水溶性活性成分的配制剂的剂型，其中所述微水溶性活性成分以无定形形式存在于聚合物基体中。2.根据权利要求I的剂型，其中所述聚醚共聚物通过30-80重量％N-こ烯基内酰胺、10-50重量％こ酸こ烯基酯和10-50重量％聚醚的混合物的自由基引发的聚合得到。3.根据权利要求I或2的剂型，其包含在20°C下在水中溶解度为至少0.lg/ml的那些聚合物作为亲水聚合物。4.根据权利要求1-3中任一项的剂型，其包含聚こ烯基吡咯...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·科尔特，D·久里奇，S·费舍尔，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。