一种合成联硼酸频哪醇酯的方法技术

技术编号:7632236 阅读:335 留言:0更新日期:2012-08-03 20:02
本发明专利技术中涉及一种合成联硼酸频哪醇酯的方法,分别选用已经在市场上商业化的三氯化硼、二甲胺和频哪醇为起始原料,通过两步取代,偶联,成酯合成,各步产品均以溶液连投到下一步,简化操作,减少损失。所述合成方法采用的原料均廉价易得,化学反应条件温和,转化率,收率和纯度均很高。本发明专利技术的合成方法至被放大至近百公斤级,为大规模生产联硼酸频哪醇酯提供了切实可行的合成方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成制备化学领域,特别是一种联硼酸频哪醇酯的合成方法。
技术介绍
芳基硼酸与芳基卤代物在金属钯配合物作用下进行的Suzuki反应已广泛应用于芳烷基化反应,但由于存在硼酸基与硼酸基、硼酸基与羟基之间的氢键缔合作用,产品纯度很低。进来有研究表明,硼酸酯(如频哪醇酯)也可直接用于Suzuki反应。频哪醇酯在Suzuki反应中,有反应选择性高,条件温和,收率高等优点,对于一些底物不稳定或者需要 提高反应选择性的化合物,用频哪醇酯与芳基卤代物反应是一个很好的选择。而要合成频哪醇酯最常用的方法就是用卤代物和联硼酸频哪醇酯。所以目前联硼酸频哪醇酯在有机合成中的作用越来越重要。近年来关于联硼酸频哪醇酯的研究主要集中在Suzuki反应的应用上。现阶段报道的联硼酸频哪醇酯的合成方法主要有两种方法一是以三溴化硼、二甲胺和频哪醇为起始原料,经过取代,偶联,酯化制备(Journal of the American Chemical Society, vol. 82. I960. 6242-6245),其中三溴化硼价格较贵,导致原料成本较高,不适合大规模生产;方法二是以三氯化硼、二甲胺和频哪醇为原料,经取代,取代,偶联,酯化制备(Gmelin Handbook, B B-Verb. 4),但其工艺仅能放大到几十克,且操作极不安全,不适合大规模生产。因此,为解决现有技术中存在的这一难题,急待找到一条原料易得,成本低廉且适合工业化生产的切实可行的合成路线。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供,克服现有技术存在的不足。该方法分别选用已经在市场上商业化的三氯化硼、二甲胺和频哪醇为起始原料,通过两步取代,偶联,成酯合成,所用原料均廉价易得,第一到三步使用同一溶剂,便于回收套用,大大节约原料成本;路线整体转化率高,工艺条件稳定,操作简单,适合放大生产,为制备联硼酸频哪醇酯提供了一种适用于规模化生产的新思路。本专利技术的技术方案一种联硼酸频哪醇酯的合成方法,其特征在于具体步骤如下(I)三氨基取代向反应器中加入主原料二甲胺的烃类溶液,于-20 0°C滴加三氯化硼的烃类溶液,滴毕,体系升温至5 25°C,保温至NMR检测反应结束;反应毕,向体系中加入烃类溶剂,搅拌,离心,所得滤液为三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液,待投下一步;溶解主原料二甲胺的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺2 14mL,溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺I 7mL,主原料二甲胺和三氯化硼的摩尔比为1.0 0.17 0.3eq,反应结束后加入的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺I 5mL;(2) 二氨基取代向反应器中加入步骤(I)制得的三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液,于-20 0°C滴加三氯化硼的烃类溶液,滴毕,体系升温至5 25°C,保温至NMR检测反应结束;反应毕,体系过硅藻土,所得滤液为二(二甲基氨基)氯硼烷的烃类溶液,待投下 一步;溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷I 9mL,主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和三氯化硼的摩尔比为I. O O. 5 I. Oeq ;主原料二( 二甲基氨基)氯硼烷与硅藻土的重量比为I : O. I I ;(3)偶联向反应器中加入烃类溶剂、金属钠,搅拌回流至金属钠完全融化,于85 105°C滴加上述步骤(2)制得的二(二甲基氨基)氯硼烷的烃类溶液,滴毕,保持温度不变至NMR检测反应结束;反应毕,体系降温至20 40°C,过滤,滤液浓缩至无馏分得四(二甲基氨基)_ 二硼烷;烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷I 10mL,主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和金属钠的摩尔比为I. O I. O 3. Oeq ;(4)酯化向反应器中依次加入烃类溶剂、上述步骤(3)所得的四(二甲基氨基)-二硼烷,于10 30°C滴加频哪醇,滴毕,体系升温至85 105°C,保持温度不变至NMR检测反应结束;反应毕,体系降温至15 25°C,加水和烃类溶剂萃取,分液,所得有机相经饱和食盐水洗涤,干燥,过滤后浓缩至无馏分得到硼酸频哪醇酯;反应的烃类溶剂的用量为每克主原料四(二甲基氨基)_ 二硼烷I 10mL,主原料四(二甲基氨基)_ 二硼烷与频哪醇的摩尔比为1.0 I. 5 3. Oeq,水的用量为每克主原料四(二甲基氨基)_ 二硼烷I 10ml,萃取的烃类溶剂的用量为每克主原料四(二甲基氨基)_ 二硼烷I 10mL,饱和食盐水的用量为每克主原料四(二甲基氨基)_ 二硼烷I IOmL)。上述所说的步骤(I)中,溶解主原料二甲胺的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺3 6mL,溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺3 6mL,主原料二甲胺和三氯化硼的摩尔比为I. O O. 2 O. 25eq。上述所说的步骤(2)中,溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷4 6mL,主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和三氯化硼的摩尔比为1.O O. 6 O. 8eq,主原料二(二甲基氨基)氯硼烷与硅藻土的重量比为I : O. 4 O. 6。上述所说的步骤(3)中,烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷4 6mL,主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和金属钠的摩尔比为1.0 2. O 2. 2。上述所说的步骤(4)中,反应的烃类溶剂的用量为每克主原料四(二甲基氨基)_ 二硼烷3 6mL,主原料四(二甲基氨基)-二硼烷与频哪醇的摩尔比为I : 2.0 2.5eq,水的用量为每克主原料四(二甲基氨基)_ 二硼烷3 6ml,萃取的烃类溶剂的用量为每克主原料四(二甲基氨基)_ 二硼烷3 6mL,饱和食盐水的用量为每克主原料四(二甲基氨基)-二硼烷4 6mL。上述所说的步骤⑴中,烃类溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷,二甲胺的烃类溶液为二甲胺的正庚烷、正己烷或环己烷溶液,其浓度为10% 45%;三氯化硼的烃类溶液为三氯化硼的正庚烷、正己烷或环己烷溶液,其浓度为10 % 45 %。上述所说的步骤(2)中,烃类溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷,三氯化硼的烃类溶液为三氯化硼的正庚烷、正己烷或环己烷溶液,其浓度为10 % 45 %。上述步骤(3)中所说的烃类溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷。上述步骤(4)中所说的烃类溶剂为甲苯或二甲苯。θ 上述步骤(I)中所说的烃类溶剂为正庚烷,所说的二甲胺的烃类溶液为浓度25%的二甲胺的正庚烷溶液,所说的三氯化硼的烃类溶液为浓度25%的三氯化硼的正庚烷溶液;步骤(2)中所说的烃类溶剂为正庚烷,所说的三氯化硼的烃类溶液为浓度25%的三氯化硼的正庚烷溶液;步骤(3)中所说的烃类溶剂为正庚烷;步骤(4)中所说的烃类溶剂为甲苯。本专利技术的优越性1、现有技术大都采用三溴化硼(BBr3)作为原料,本专利技术采用相对廉价的三氯化硼(BCl3)作为原料,大大节约原料成本,为规模化生产奠定基础;2、现有技术中采用三氯化硼(BCl3)作为原料的,生产规模仅能放大到几十克,且操作极不安全,本专利技术对反应条件进行更改及优化后,适合放大生产,目前生产规模已经放大到3000L ;3、本专利技术反应从第一步到第三步使用同一溶剂,便于溶剂回收,节约成本;4、本专利技术反应各步产品均以溶液形式连投到下一步,简化操作,减少损失,各步反应的转化率本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:洪浩韦建丰惜春
申请(专利权)人:凯莱英医药集团天津股份有限公司凯莱英生命科学技术天津有限公司天津凯莱英制药有限公司凯莱英医药化学阜新技术有限公司吉林凯莱英医药化学有限公司
类型:发明
国别省市:

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