【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于癌症治疗的联合物(combination),其中,该联合物显示出协同效应。该联合物包括放射线(radiation)和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂,后者选自于化学式I(如文中所述)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。本专利技术还涉及一种治疗癌症的方法,尤其是头颈癌的治疗方法,该方法包括向需要其治疗的患者施用该联合物的有效治疗剂量。本专利技术还涉及一种选自于化学式I的化合物的CDK抑制剂作为放射增敏剂的应用,大大提高了放射线在癌症治疗(尤其是头颈癌)中的疗效。
技术介绍
大多数在癌症治疗中有用的放射增敏剂已经由经验试验或临床观察得以确定,但对这些制剂相互作用的分子机制还不是很清楚。提高放射疗效的工作是基于对辐射效应和抗性机制的利用。存在六种通用机制,具体如下:缺氧敏感化(hypoxic sensitization)、DNA损伤加剧、DNA修复降低、因DNA损伤导致凋亡性细胞死亡增加、对肿瘤血管的影响以及细胞周期的影响(Nature Clinical Practice Oncology,2007,4(5),282-294)。几十年来,研究都集中在将肿瘤缺氧问题作为产生抗辐射性的原因(British Journal of Cancer,2000,83(3),354-359)。缺氧细胞对体外辐射和体内辐射都有抗性。早期的实验表明在施用放射线时,DNA损伤需要适量的氧气;但存在氧气的阈值 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.05 IN 1174/MUM/2009;2009.07.10 US 61/224,51.一种联合物,所述联合物包括放射线和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)
抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中,所述CDK抑制剂由下面
的化学式I表示;
其中,Ar是苯基,其未被取代或者被1个、2个或3个相同或者不同的取
代基取代;所述取代基选自:选自氯、溴、氟或碘的卤素,硝基,氰基,C1-C4-
烷基,三氟甲基,羟基,C1-C4-烷氧基,羧基,C1-C4-烷氧羰基,CONH2和NR1R2;
其中,R1和R2分别独立地选自氢或C1-C4-烷基。
2.根据权利要求1所述的联合物,其中,所述CDK抑制剂是化学式I的
化合物的(+)-反式异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物,所述化学式I
的化合物的(+)-反式异构体如化学式IA所示;
其中,Ar是苯基,其未被取代或者被1个、2个或3个相同或者不同的取
代基取代;所述取代基选自:选自氯、溴、氟或碘的卤素,硝基,氰基,C1-C4-
烷基,三氟甲基,羟基,C1-C4-烷氧基,羧基,C1-C4-烷氧羰基,CONH2和NR1R2;
其中,R1和R2分别独立地选自氢或C1-C4-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的联合物,其中,化学式I的化合物所示的所
述CDK抑制剂是(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷
-3-基)-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受的盐。
4.根据前述权利要求1-3中任一项所述的联合物,其中,使用的所述放射
线是γ-射线。
5.根据前述权利要求1-4中任一项所述的联合物,所述联合物用于治疗癌
症,所述癌症选自由头颈癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌或者非
小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、胃癌、结肠
直肠癌、肝细胞癌、多发性骨髓癌、细胞淋巴癌和恶性黑色素瘤组成的组。
6.根据权利要求5所述的联合物,其中,所述癌症为头颈癌。
7.根据前述权利要求1-6中任一项所述的联合物,其中,将一定治疗剂量
的放射线和一定治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的
盐或溶剂化物同时或者顺序地施用于需要其治疗的受试对象。
8.根据权利要求7所述的联合物,其中,将一定治疗剂量的放射线和一定
治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物顺
序地施用于需要其治疗的受试对象。
9.根据权利要求8所述的联合物,其中,在施用一定治疗剂量的所述化学
式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物之前,先向需要其治
疗的受试对象施用一定治疗剂量的放射线。
10.根据前述权利要求1-9中任一项所述的联合物,其中,所述联合物显
示出治疗的协同效应。
11.一种治疗癌症的方法,所述癌症选自由头颈癌、宫颈癌、乳腺癌、肺
癌(包括小细胞肺癌或者非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、胰腺癌(包括外
分泌胰腺癌)、胃癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、多发性骨髓癌、细胞淋巴癌和
恶性黑色素瘤组成的组;其中,所述方法包括向需要其治疗的受试对象施用一
种联合物,所述联合物包括放射线和化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接
受的盐或溶剂化物;
其中,Ar是苯基,其未被取代或者被1个、2个或3个相同或者不同的取
代基取代;所述取代基选自:选自氯、溴、氟或碘的卤素,硝基,氰基,C1-C4-
烷基,三氟甲基,羟基,C1-C4-烷氧基,羧基,C1-C4-烷氧羰基,CONH2和NR1R2;
其中,R1和R2分别独立地选自氢或C1-C4-烷基。
12.根据权利要求11所述的方法,所述方法用于治疗头颈癌;其中,所述
方法包括向需要其治疗的受试对象施用所述联合物,所述联合物包括所述放射
线和所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.根据权利要求11或12所述的方法,其中,所述CDK抑制剂是化学
式I的化合物的(+)-反式异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物,如化学式
IA所示;
其中,Ar是苯基,其未被取代或者被1个、2个或3个相同或者不同的取
代基取代;所述取代基选自:选自氯、溴、氟或碘的卤素,硝基,氰基,C1-C4-
烷基,三氟甲基,羟基,C1-C4-烷氧基,羧基,C1-C4-烷氧羰基,CONH2和NR1R2;
其中,R1和R2分别独立地选自氢或C1-C4-烷基。
14.根据前述权利要求11-13中任一项所述的方法,其中,所述化学式I
的CDK抑制剂是(+)-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷
-3-基)-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受的盐。
15.根据前述权利要求11-14中任一项所述的方法,其中,将一定治疗剂
量的放射线和一定治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受
的盐或溶剂化物同时或者顺序地施用于需要其治疗的受试对象。
16.根据权利要求15所述的方法,其中,将一定治疗剂量的放射线和一定
治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制...
【专利技术属性】
技术研发人员:麦琪·宙斯·瑞瑟斯,K·S·乔希,N·K·赫巴尔,S·夏尔马,
申请(专利权)人:皮拉马尔生命科学有限公司,
类型:发明
国别省市:
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