化合物制造技术

本发明专利技术提供由式(I)表示的化合物，或者其可药用的盐或酯，其中，R1选自：芳基；杂芳基；-NHR3；稠合芳基-C4-7-杂环烷基；-CONR4R5；-NHCOR6；-C3-7-环烷基；-O-C3-7-环烷基；-NR3R6；和任选地取代的-C1-6烷基；其中所述芳基、杂芳基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C4-7-杂环烷基各自任选地被取代；R2选自氢、芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基和卤素，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基和C4-7-杂环烷基各自任选地被取代。本发明专利技术的其它方面涉及药物组合物、治疗用途以及制备由式(I)表示的化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吡唑并吡啶化合物，其能够抑制一种或多种激酶，尤其是LRRK2。该化合物可应用于治疗多种病症，包括癌症和神经变性疾病，例如帕金森病。
技术介绍
近些年的研究已经广泛关注到，编码LRRK2的基因内的不同常染色体显性位点突变使人们容易罹患迟发性PD (0ΜΙΜ登录号609007)，该病的临床表现难以与先天性PD相区分[1-3]。迄今为止所进行的基因分析表明，LRRK2的突变相对频繁，不仅在家族性PD中占 5-10%，而且还被发现在散发性PD病例中占相当大的比例W，5]。人们对LRRK2在细胞中是如何被调控的、它的生理学底物是什么、以及突变如何引起或者增加罹患PD的风险知之甚少。附图说明图1显示了 LRRK2的结构域结构，并且还示出了到目前为止已经在PD患者中报道的突变。LRRK2酶的显著特征是富亮氨酸重复(LRR)基序(残基1010_1四1)、Ras样小GTP酶 (残基1336-1510)、高氨基酸保守性区域，该区域被称为Ras复合体C-端(COR)结构域(残基1511-1878)、蛋白激酶催化结构域(残基1879-2132)、和C-端WD40基序(2231-2276) [6,7]。LRRK2的蛋白激酶结构域属于酪氨酸样丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，并且与RIP (受体相互作用蛋白)激酶极其相似，RIP激酶在先天免疫信号通路中起到关键作用[8]。到目前为止，已经认为大约有40个单氨基酸置换突变与常染色体显性PD相关，并且在图IA中示出了这些突变的位置([2，3])。在欧洲，最普遍的LRRK2突变型包含Gly2019到Ser残基的氨基酸置换，其中该突变型在家族性PD中大约占6%，并且在散发性PD病例中占3%。 Gly2019位于保守的DYG-Mg2+结合基序中，该基序位于激酶结构域的亚结构域-VII中[2]。 最近的报道指出，该突变增加了 LRRK2的自磷酸化水平，并且增加了 LRRK2磷酸化髓鞘碱性蛋白2-3折叠的能力[9，10]，该发现已经被申请人证实[11]。这些发现表明，LRRK2的过度激活使人们易于罹患PD，这意味着抑制LRRK2的药物能够用于终止某些类型的PD的发展， 或者甚至可能逆转其症状。难以表达活性重组酶，以及缺乏有力的定量分析技术阻碍了对LRRK2的研究。 在申请人所进行的研究中，在293细胞中表达了 LRRK2的活性重组片段，该片段包含GTP 酶-COR和包含残基13沈-2527的激酶结构域[11]。在鉴定生理底物的初步实验中，LRRK2 的活性更高的G2019S突变型被用于激酶底物跟踪与分析(KESTREL)筛选(在[14]中进行了综述)。由此发现了被称为膜突蛋白(moesin)的蛋白，该蛋白在体外有效地被LRRK2磷酸化[11]。膜突蛋白是埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ERM)蛋白家族的成员，该蛋白家族的功能是将肌动蛋白细胞骨架锚定到质膜上，并且在调节膜结构和组织中起到重要的作用 [15，16]。现已发现，LRRK2在Thr558磷酸化膜突蛋白[11]，其中Thr558是以前被表征的生理学相关的磷酸化位点[15，16]。LRRK2还在等价的Thr残基处磷酸化埃兹蛋白和根蛋白。ERM蛋白在等价于Thr558的残基处的的磷酸化打开了这些蛋白的结构，并且使得它们能够与其C-端残基处的肌动蛋白微丝相互作用，以及通过N-端FERM结构域与膦酸肌醇和33质膜蛋白相互作用。基于膜突蛋白或者包含膜突蛋白的Thr558残基的短肽(其也被LRRK2 有效地磷酸化)的磷酸化，这些发现被用于开发LRRK2的有力的定量分析技术[11]。基于使用Nictide蛋白，这些分析进一步适合于开发得到改进的分析技术[17]。本专利技术旨在提供这样的化合物，该化合物能够抑制一种或多种激酶，尤其是LRRK， 更优选为LRRK2。专利技术概述本专利技术的第一个方面涉及一种由式1表示的化合物，或者其可药用的盐或酯，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.03.19 GB 0904746.5;2009.07.14 GB 0912238.3;201. 一种由式I表示的化合物，或者其可药用的盐或酯，2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2选自 氢；卤素，更优选溴；芳基，其任选地被一种或多种选自R11和A的取代基取代； C1^6烷基，其任选地被一种或多种选自R11和A的取代基取代； C2-6烯基，其任选地被一种或多种A取代基取代； C3_7-环烷基；杂芳基，其任选地被一种或多种选自R11和A的取代基取代； C4_7_杂环烷基；和稠合芳基-c4_7-杂环烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R2选自芳基，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-NR4R5、-NR4COR5, -CONR4R5, OR6、卤素、任选地被取代的Cp6-烷基、CN、c4_7-杂环烷基和杂芳基；Cu-烷基，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-NR4COR5、-CONR4R5、-NR4R5、OR6、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和c4_7-杂环烷基；C2_6-烯基，其任选地被一个或多个-CONR4R5取代基取代； C3_7-环烷基，更优选为环丙基；杂芳基，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-NR4R5、 C4_7-杂环烷基、C1^6-烷基、c3_7-环烷基、C1^6-烷基-c3_7-环烷基和OR6 ； c4_7-杂环烷基；以及稠合芳基-c4_7-杂环烷基。4.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R2选自苯基，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-NHCO-Cn-烷基、-CONHCV6-烷基、CO-(N-吗啉基)、Cl、F、-OC1^6-烷基、_C(Mfe2、OCF3> CN、CF3> C1^6-烷基-(A)、N-吗啉基和吡唑基；杂芳基，其选自吡啶基、喹啉基、吡唑基、呋喃基和嘧啶基，它们各自可以任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是=Cp6-烷基、芳烷基、OCh-烷基、N-吗啉基；Cp6-烷基基团，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-C0NR4R5、苯基、吡啶基和P恶二唑基和哌啶基，其中所述苯基、吡啶基和H恶二唑基和哌啶基基团各自还任选地被-NR4COR5、-CONR4R5、COR6、SO2R6或者芳基中的一种或多种基团取代。5.根据权利要求4所述的化合物，其中，各-CONR4R5基团独立地选自-CO (N-吗啉基)、-CO (N-哌啶基)、-CO (N-吡咯烷基)、-CO (N-哌嗪基)，它们各自还可以任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是芳基、杂芳基、-OR6、CF3, 芳烷基、-NR4C0R5-C0NR4R5、-NR4R5,卤素、C^6-烷基；以及-CON(C^6-烷基)2、CONH(C1^6-烷基)、CON(C1^6烷基)(芳烷基)、CONH(C3_7-环烷基)、-CONH(芳基)、-CONH(杂芳基)，其中所述Cp6-烷基、芳烷基、芳基和杂芳基基团各自还任选地被一种或多种R11或A基团取代。6.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R2为CV6-烷基，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-NR4COR5、-CONR4R5, -NR4R5, OR6、C4_7-杂环烷基、杂芳基和芳基，其中所述芳基基团任选地被一种或多种选自-NR4COR5和-CONR4R5的取代基取代。7.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中，R2选自-CH2CH2C0-NR4R5、 (V6-烷基、c3_7-环烷基和杂芳基，该杂芳基选自呋喃基和吡唑基，其中所述呋喃基和吡唑基基团可以任选地被一种或多种选自Cp6-烷基、c3_7-环烷基和Cp6-烷基-c3_7-环烷基的取代基取代。8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R2选自Me、9.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中，R2为未取代的CV6-烷基，更优选为甲基。10.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R1选自 -NHR3 ；芳基；杂芳基；C4_7_杂环烷基；稠合芳基-c4_7-杂环烷基；-c3-7-环烷基；-NR3R6 ；OR3 ；NR4R5 ；和-C1^6烷基，其任选地被选自R11和基团A的取代基取代；其中所述芳基、杂芳基、稠合芳基-C4_7-杂环烷基和c4_7-杂环烷基各自任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是=Ch6-烷基、c3_7-环烷基、杂芳基、c4_7-杂环烷基、芳基和基团A，并且所述Cp6-烷基、c3_7-环烷基、杂芳基、c4_7-杂环烷基和芳基取代基进而各自任选地被一种或多种选自R11和基团A的基团取代。11.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R1为-NHR3，其中R3选自Cp6-烷基、C3_7-环烷基、C4_7-杂环烷基和芳基，它们可以各自任选地被一种或多种选自R11和A的取代基取代。12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R1为-NHR3，并且R3选自C1^6-烷基，其任选地被一种或多种以下基团取代，这些基团是-0R6、NR4C0R5、杂芳基、 芳基、c4_7-杂环烷基和c3_7-环烷基，其中所述芳基和杂芳基基团各自还独立地任选地被一种或多种选自CF3...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华·贾尔斯·麦基弗，埃拉·斯米利亚尼奇，丹尼丝·贾米拉·哈丁，乔安妮·霍夫，
申请(专利权)人：医疗技术研究局，
类型：发明
国别省市：