本发明专利技术公开了一种顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺的制备方法，顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸酐、顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵或顺-外-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一种，与尿素混合，加热至熔融，反应即得。本制备方法操作简便，反应温度相对较低，不会因为反应温度过高而炭化；无需封管，降低了对设备的要求；收率高，纯度高；更适合大规模工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备顺-外-二环庚烷-2，3-二甲酰亚胺的方法。
技术介绍
顺-外-二环庚烷-2，3- 二甲酰亚胺(如式I所示)是一种重要药物中间体，如用于合成抗精神病药盐酸卢拉西酮和抗焦虑药坦度螺酮。其制备方法是通过顺-外-二环庚烷_2，3-二甲酸酐(如式II所示)氨解得到。反应式如下Morgan等以氨水或氨气为氮源，在210°C下与顺-外-二环庚烷_2，3_二甲酸酐(II)反应得顺-外-二环庚烷_2，3-二甲酰亚胺(I)，收率20% (Morgan MS, et al. J Am Chem Soc, 1944，66 :404-407)。在高温下，顺-外-二环庚烷-2， 3-二甲酸酐(II)容易被炭化。因此，该方法的缺陷在于，需要高温，收率低，产品纯度差，故难以工业化。Ishizumi等以氨水为氮源、四氢呋喃为溶剂，经190°C下封管反应得到顺-外-二环庚烧 _2，3-二甲酰亚胺(I)，收率 80% (Ishizumi K, et al. Chem Pharm Bull 1995,43 :2139-2151)。该方法需要高温封管反应，对设备要求苛刻，难以实现工业化。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术公开一种由顺-外-二环庚烷-2，3- 二甲酸酐(II)制备顺-外-二环庚烷-2，3_ 二甲酰亚胺(I)的新方法。本专利技术的制备方法克服了现有技术存在的缺陷，满足工业化制备的要求，并能够得到高收率、高纯度的产品。本专利技术公开的顺-外-二环庚烷-2，3_ 二甲酰亚胺的制备方法，步骤为顺-外-二环庚烷_2，3-二甲酸酐、顺-外-二环庚烷_3_甲酰胺-2-甲酸铵或顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一种，与尿素混合， 加热至熔融，反应即得。所述尿素，又称脲，分子式为NH2C0NH2。优选地，上述的顺-外-二环庚烷_2，3-二甲酰亚胺的制备方法所述顺-外-二环庚烷-2，3-二甲酸酐、顺-外-二环庚烷_3_甲酰胺-2-甲酸铵或顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一种，与尿素混合，加热至 130-190°C，保温反应2 10小时，即得。优选地，上述制备方法，包括以下步骤权利要求1.一种顺-外-二环庚烷_2，3-二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于 顺-外-二环庚烷-2，3-二甲酸酐、顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵或顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一种，与尿素混合，加热至熔融，反应即得。2.根据权利要求1所述的顺-外-二环庚烷-2，3- 二甲酰亚胺的制备方法， 其特征在于，所述顺-外-二环庚烷-2，3-二甲酸酐、顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵或顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一种，与尿素混合，加热至130-190°C，保温反应2 10小时，即得。3.根据权利要求1所述的顺-外-二环庚烷_2，3-二甲酰亚胺的制备方法， 其特征在于，包括以下步骤1)将顺-外-二环庚烷_2，3-二甲酸酐与尿素混合，研磨均一，加热至反应温度130-190°C，保温反应2 10小时后，冷却至IJ 100-110°C ；2)将步骤1)得到的产物用水重结晶，即得。4.根据权利要求3所述的顺-外-二环庚烷-2，3- 二甲酰亚胺的制备方法， 其特征在于，所述顺-外-二环庚烷-2，3-二甲酸酐与尿素的摩尔比为1 1 10。5.根据权利要求1所述的顺-外-二环庚烷_2，3-二甲酰亚胺的制备方法， 其特征在于，包括以下步骤1)将顺-外-二环庚烷-2，3- 二甲酸酐溶于有机溶剂中，通入氨气或滴加氨水，直至PH彡9，反应完毕后，过滤，干燥，得顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵；2)将顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵与尿素混合，研磨均一，加热至反应温度130-190°C，保温反应2 10小时后，冷却至IJ 100-110°C ；3)将步骤2)得到的产物用水重结晶，即得。6.根据权利要求5所述的顺-外-二环庚烷-2，3- 二甲酰亚胺的制备方法， 其特征在于，步骤2)所述顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵与尿素的摩尔比为1 1 10。7.根据权利要求1所述的顺-外-二环庚烷_2，3-二甲酰亚胺的制备方法， 其特征在于，包括以下步骤1)将顺-外-二环庚烷_2，3-二甲酸酐溶于有机溶剂中，通入氨气或滴加氨水，反应完毕后，过滤，得顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵；2)将顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵，酸化，干燥，得顺-外-二环 庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸；3))将顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸与尿素混合，研磨均一，加热至反应温度130-190°C，保温搅拌2 IOh后，冷却到IOO-IlO0C ；4)将步骤3)得到的产物用水重结晶，即得。8.根据权利要求7所述的顺-外-二环庚烷-2，3- 二甲酰亚胺的制备方法， 其特征在于，步骤3)所述顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸与尿素的摩尔比为1 1 10。9.根据权利要求5 8任一项所述的顺-外-二环庚烷-2，3- 二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、石油醚、异丙基苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、 二氯甲烷、四氢呋喃、甲氧基苯、叔丁基甲基醚、异丙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯或二甲亚砜。10.根据权利要求2 8任一项所述的顺-外-二环庚烷_2，3-二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述反应温度为140 145°C。全文摘要本专利技术公开了一种，顺-外-二环庚烷-2，3-二甲酸酐、顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸铵或顺-外-二环庚烷-3-甲酰胺-2-甲酸中的一种，与尿素混合，加热至熔融，反应即得。本制备方法操作简便，反应温度相对较低，不会因为反应温度过高而炭化；无需封管，降低了对设备的要求；收率高，纯度高；更适合大规模工业化生产。文档编号C07D209/56GK102382035SQ201110248148公开日2012年3月21日 申请日期2011年8月26日 优先权日2011年8月26日专利技术者唐飞, 安定国, 张庆文, 王正雄 申请人:上海医药工业研究院, 武汉人福药业有限责任公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：唐飞，张庆文，王正雄，安定国，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，武汉人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。