一种式（Ｉ）化合物，其中Ｒ１是Ｃ１－６烷基氨基、Ｃ１－６烷氧基或Ｃ３－７环烷氧基；ｍ是３－６的整数；ｎ是０－４的整数；及其盐是人干扰素的诱导剂。诱导人干扰素的化合物可用于治疗各种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症，例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症，且还可用作疫苗辅药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物
技术介绍
本专利技术涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物，涉及它们在治疗各种障碍，尤其是变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘、感染性疾病、癌症方面的用途，和作为疫苗辅药的用途。脊椎动物常常受到微生物侵入的威胁，并已经进化出免疫防御机制以除去传染性病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括两种支系先天免疫性和后天免疫性。宿主防御的第一道防线是先天免疫系统，它由巨噬细胞和树突细胞介导。后天免疫性涉及在感染的后期消灭病原体并且还能够产生免疫记忆。由于带抗原-特异性受体的淋巴细胞的大量的所有组成成分已经经受过基因重排，后天免疫性具有高度的专一性。起初认为先天免疫响应是非特异性的，但现在已知能够在本身和多种病原体之间进行分辨。先天免疫系统通过有限数量的具有许多重要特性的生殖系编码的 (germline-encoded)模式识别受体(PRRs)识别微生物。Toll样受体(TLRs)是描述于人的拥有十种模式识别受体的家族。TLRs被先天免疫细胞显著表达，其中它们的作用是为感染征兆监测环境，并且在一旦活化，就调动针对消灭侵入病原体的防御机制。由TLRs触发的早期的先天免疫-响应限止了感染的蔓延，同时它们介导的前炎性细胞因子和趋化因子导致存在抗原的细胞、B细胞和T细胞的补充和活化。TLRs可调节适合的免疫响应的性质，以通过树突细胞活化和细胞因子释放提供适当的保护(Akira S.等，Nat. Immunol.，2001 :2，675-680)。从不同TLR激动剂所见到的响应概况取决于活化细胞的类型。TLR7是TLRs (TLRs 3、7、8和9)亚组的成员，局限于已经专门检测非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用(Diebold S. S.等， Science，2004 :303，1529-1531 ；和 Lund J. M.等，PNAS，2004 :101，5598-5603)。TLR7 在人身上具有有限的表达分布，并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而较低程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体(0.2-0.8% 的外周血单核细胞(PBMCs))，它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素-a (IFNa)和干扰素-β (IFN^)的最初的 I 型干扰素生成细胞(Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol.，2005 :23， 275-306)。变应性疾病与对变应原的Th2_偏移的免疫响应相关。Th2响应与升高的IgE水平相关，凭借其对肥大细胞的影响，它增加对变应原的超敏性，导致，例如，在变应性鼻炎中所见到症状。在健康的个体中，随着混合的Th2/Thl和调节的T细胞响应，对变应原的免疫响应更加平衡。已经表明TLR7配体在体外减少Th2细胞因子并促进Thl细胞因子释放，并在过敏性肺模型中体内改善Th2-型炎性响应(Fili L.等，J. All. Clin. Immunol.，2006 :118, 511-517 ；Moisan J.等，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.，2006 :290，L987-995 ；Tao 等，Chin. Med. J.，2006 :119，640-648)。因此，TLR7配体具有再平衡在过敏性个体中所见到的免疫响应的潜力，并导致疾病减轻。在哺乳动物中产生有效的先天性免疫响应的关键是产生对介导多种作用的细胞起作用的干扰素和其它细胞因子的介导的机制。这些作用可包括活化抗感染基因表达、活化抗原在细胞中的提呈，以产生强烈的抗原特异性免疫并提高噬菌细胞的噬菌作用。干扰素最初被描述为能保护细胞免受病毒感染的物质(Isaacs&Lindemarm，J.病毒 Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957 147，258-267)。在人体中，I 型干扰素是经染色体9上的基因编码的相关蛋白的家族，并对干扰素α (IFNa)的至少13种同种型和干扰素β (IFNi3)的一种同种型编码。重组IFNa是第一种经核准的生物学治疗剂，并已经成为病毒感染和癌症中的重要疗法。如同对细胞的直接抗病毒活性一样，还知道干扰素是免疫响应的有效调节剂，对免疫系统的细胞起作用。作为丙型肝炎病毒(HCV)疾病的一线治疗，干扰素组合可极为有效地降低病毒载量，并消除某些病人的病毒复制。然而，许多患者未能表现出持续的病毒响应，在这些患者中，病毒载量不受控制。而且，注射干扰素疗法可能与许多不想要的副作用相关，它们表现出对依从性的影响(Dudley T，等，Gut.，2006 :55(9)，1362-3)。给予可刺激先天免疫响应的小分子化合物，包括活化I型干扰素和其它细胞因子，可能会成为治疗或预防人疾病包括病毒感染的重要方案。这类免疫调节方案有可能鉴别不仅能用于感染性疾病，而且能用于癌症(Krieg. Curr. Oncol. Rep.，2004 6(2), 88-95)、变应性疾病(Moisan J.等，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. ,2006 :290, L987-995)、其它炎性病症，例如，肠易激惹病(Rakoff-Nahoum S. ,Cell. ,2004,23,118(2) 229-41)和作为疫苗辅药(Persing 等，Trends Microbiol. 2002 :10(10 Suppl)，S32-7)的化合物。在动物模型中，咪喹莫德表现出局部(Adams S.等，J. Immunol.，2008，181 776-84 Johnston D.等，Vaccine，2006，24 1958-65)或全身(Fransen F.等，Infect. Immun. ,2007,75 5939-46)性的辅助活性。也已经表明，瑞喹莫德和其它相关TLR7/8 激动剂表现出辅助活性(Ma R.等，Biochem. Biophys. Res. Commun. ,2007,361 :537-42 ； Wille-Reece U.等，Proc. Natl. Acad. ki. USA，2005，102 15190-4 ;Wille_Reece U.等， US2006045885 Al)。只是部分地了解产生介导I型干扰素的机理。导致在许多细胞类型中介导干扰素的一种机理是通过RNA解旋酶RIG-I和MDA5识别双链病毒RNA。认为这种机理是基本机理，干扰素通过该机理被细胞的仙台病毒感染所介导。介导干扰素的其它机理是通过TLR-依赖的信号传导事件介导的。在人体中，浆细胞样树突细胞(PDCs)是专门的干扰素生成细胞，能响应，例如，病毒感染而产生大量的干扰素。表明这些PDCs优先表达TLR7和TLR9，而刺激分别带有病毒RNA或DNA的这些受体能介导干扰素α的表达。已经描述TLR7和TLR9的寡核苷酸激动剂和TLR7的基于小分子嘌呤的激动剂， 它们可自动物和人的这些细胞类型中介导干扰素α (Takeda K.等，Annu. Rev本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种式（Ｉ）化合物或其盐：其中：Ｒ１是Ｃ１－６烷基氨基、Ｃ１－６烷氧基或Ｃ３－７环烷氧基；ｍ是３－６的整数；ｎ是０－４的整数；前提是，当ｍ是３和ｎ是１时，那么Ｒ１并非正丁氧基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·比加迪克，
申请(专利权)人：葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。