本发明专利技术涉及具体ＤＰＰ－４抑制剂，其尤其适于治疗和／或预防儿科患者中的代谢疾病，尤其为糖尿病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗儿科患者的糖尿病的DPP-1V抑制剂本专利技术涉及具体DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防儿科II型糖尿病患者的代谢疾病，特别是糖尿病(尤其为II型糖尿病及其相关疾病)，以及所述DPP-4抑制剂在抗糖尿病治疗中的用途。本专利技术还涉及用于这些治疗的药物组合物，其包含如本文定义的DPP-4 抑制剂，任选地共用一种或多种其它活性物质。II型糖尿病(T2DM)为一种多基因障碍，其中胰岛素分泌不能满足将血糖浓度维持在正常范围内的需求。这导致慢性高血糖及其相关的微血管及大血管并发症或慢性损伤，如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、或大血管并发症(例如心血管并发症或脑血管并发症)。血管疾病成分扮演重要角色，但不是糖尿病有关病症范围内的唯一因素。高频率的并发症显著缩短了预期寿命。糖尿病是目前工业化世界中造成成人视力丧失、肾衰竭，以及截肢最常见的原因，因为糖尿病会引起并发症且与心血管疾病风险提高二至五倍有关。常规用于治疗(如，一线或二线，和/或单一或(起始或追加(add-on))组合治疗)的口服或非口服抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、 格列奈类、α -葡糖苷酶抑制剂类、GLP-I或GLP-I类似物，及胰岛素或胰岛素类似物或其 (双重或三重)组合。如同成年人，儿童及青少年的II型糖尿病似乎归因于胰岛素抵抗与有关β -细胞分泌不足的组合。似乎有许多遗传及环境风险因素造成胰岛素抵抗和有限的β-细胞存留11型糖尿病的家族史、种族、青春期生长激素/IGF分泌动力学、在子宫内暴露于母体糖尿病、低出生重量、久坐的生活方式及患有雄激素过多症的女性。然而，儿童及青少年中发展出II型糖尿病的最重要的风险因素似乎为肥胖，且儿童肥胖流行率的升高似乎是儿童及青少年中II型糖尿病病例增加的主要原因。儿童发展出II型糖尿病的另一重要风险因素为种族。例如，在北美，II型糖尿病病例主要发生在少数民族中，其包括非裔美国人、墨西哥裔美国人、土著美国人及亚裔美国人的儿童及青少年。在发展为明显糖尿病之前，儿童经历一段糖尿病前期(pre-diabetes)，其可定义为空腹血糖升高或葡萄糖耐量降低。儿童及青少年的大多数II型糖尿病病例发生在12至17岁组。在低于10岁的儿童中，II型糖尿病患病率极低。儿童及青少年糖尿病的诊断与针对成人建立的美国糖尿病协会(American Diabetes Association)的诊断标准完全一致。当患者出现症状且血糖彡200mg/dl时，或在口服葡萄糖耐量试验中筛查无症状儿童及青少年时发现空腹血糖> 126mg/dl时或2小时血糖> 200mg/dl时即可作诊断。患有儿科II型糖尿病的高风险人群包括以下儿童及青少年具有超重风险(例如，体重指数> 85%的同年龄和同性别群体；体重> 85%的同年龄、同性别及同身高群体； 体重> 120%的该身高的理想体重)、或超重(BMI >85%)、或尤其具体肥胖症(包括轻度、 中度及尤其是重度肥胖)、和/或II型糖尿病家族史阳性(第一级至第二级)、和/或属于特定人种/种族者，如美国印第安人/ 土著美国人、非洲黑人/非裔美国人、西班牙裔(如墨西哥裔)美国人、亚洲人、东亚人、南亚人(印度半岛)或太平洋岛国人、和/或患有胰岛素抵抗或代谢综合征，那些人尤其伴有高血压、黑棘皮病、血脂异常、多囊性卵巢病、雄激素过多症和/或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。对于儿科II型糖尿病患者的血糖控制，治疗目标可按照成人的II型糖尿病定义 1. HbAlc <6-7%，及 2.空腹血糖浓度< 126mg/dL·如果儿科II型糖尿病患者需要药物治疗，虽然有多种市售药物可以改善II型糖尿病患者出现的代谢异常，但是有关其在儿科中的用途资料却很少。二甲双胍为儿科中唯一批准的口服药物。然而，二甲双胍治疗仍有一些缺点，如-目前可使用的标准抗糖尿病药物(包括二甲双胍)可能与血糖控制随时间丧失有关，-二甲双胍的剂量为每天两至三次，其可能引起并发症问题，-对于一些儿童，大尺寸的二甲双胍片剂可能难以吞咽，-二甲双胍疗法与20-30%的肠胃综合征发生率有关，其在儿童中可能无法良好耐受且可能引起并发症问题，-必须小心与二甲双胍有关的乳酸酸中毒的风险，-二甲双胍不可用于肾功能不全患者，以及-二甲双胍单一治疗可能无法在所有儿童/青少年中达到血糖目标。除口服抗高血糖药物以外，还可使用胰岛素降低血糖浓度并恢复HbAlc浓度至正常。然而，由于其为采用皮下注射的递送途径，胰岛素的使用严格且在儿科人群中常不受欢迎。胰岛素还与高比例的低血糖及体重升高有关。因此，本领域仍需要提供一种对儿科II型糖尿病患者有效、安全且可耐受的抗糖尿病治疗。此外，本领域仍需要提供一种方便儿科II型糖尿病患者的抗糖尿病治疗。此外，本领域仍需要改良用于儿科II型糖尿病患者的现有抗糖尿病治疗的有效性、安全性、耐受性和/或便利性。在糖尿病治疗的监测中，HbAlc值(血红蛋白B链非酶促糖基化作用的产物)异常重要。由于它的形成基本上依赖于血糖浓度和红细胞的寿命，故HbAlc在“血糖记忆”意义上反映前4-12周的平均血糖浓度。其HbAlc浓度通过更加强化的糖尿病治疗长期得以良好控制的糖尿病患者(即，在样品中<6. 5%的总血红蛋白)明显较好地防止糖尿病性微血管病。糖尿病的现有治疗可在糖尿病患者中产生大约1. 0-1. 5% HbAlC浓度的平均改善。该HbAlC浓度降低并不足以在所有糖尿病患者中使其达成< 7. 0%、优选< 6. 5%且更优选< 6% HbAlc的期望目标范围。在血糖控制内，除改善HbAlc浓度外，对II型糖尿病患者的其它建议治疗目标为改善空腹血糖(FPG)及餐后血糖(PPG)浓度至正常或尽可能接近正常。餐前(空腹)血糖的建议期望目标范围为70-130mg/dL (或90-130mg/dL)或< 110mg/dL，且餐后2小时血糖的建议期望目标范围为< 1801^/孔或< 140mg/dL。在本专利技术含义内，儿科糖尿病患者的一项实施方式是指不适合二甲双胍治疗的患者，其包括-二甲双胍治疗禁忌的患者，例如患有一种或多种标签标示的对二甲双胍有治疗禁忌症的患者，例如，患有至少一种选自以下禁忌症的患者肾病、肾功能受损或肾功能不全(例如，如当地批准的二甲双胍的产品信息所示)，脱水，不稳定性或急性充血性心力衰竭，急性或慢性代谢性酸中毒，及遗传性半乳糖不耐症；及-遭受一种或多种因二甲双胍引起的不可耐受的副作用的患者，尤其为与二甲双胍有关的肠胃副作用，例如，遭受至少一种选自以下肠胃副作用的患者恶心，呕吐，腹泻，肠积气，及严重的腹部不适。在本专利技术含义内，儿科糖尿病患者的另一项实施方式是指患有肾病、肾功能障碍 (renal dysfunction)、或肾功能不全(insufficiency of renal function)或受损(包括轻度、中度及重度肾受损)，例如建议为升高的血清肌酸酐浓度(例如，血清肌酸酐浓度超出其年龄正常上限)或肌酸酐清除异常的患者。在本专利技术含义内，儿科糖尿病患者的另一项实施方式是指患有肾病、肾功能障碍、 或肾功能不全或受损(包括轻度、本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．ＤＰＰ－４抑制剂，其用于治疗和／或预防儿科患者的代谢疾病，其为式（Ｉ）或式（ＩＩ）或式（ＩＩＩ）或式（ＩＶ）其中Ｒ１表示（［１，５］二氮杂萘－２－基）甲基、（喹唑啉－２－基）甲基、（喹喔啉－６－基）甲基、（４－甲基－喹唑啉－２－基）甲基、２－氰基－苄基、（３－氰基－喹啉－２－基）甲基、（３－氰基－吡啶－２－基）甲基、（４－甲基－嘧啶－２－基）甲基或（４，６－二甲基－嘧啶－２－基）甲基，且Ｒ２表示３－（Ｒ）－氨基－哌啶－１－基、（２－氨基－２－甲基－丙基）－甲基氨基或（２－（Ｓ）－氨基－丙基）－甲基氨基；或其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：EU格雷弗莫迪，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
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