本发明专利技术涉及与GLP-1和肠促胰岛素类似物(exendin)有关的发明专利技术。具体而言，本发明专利技术涉及衍生自GLP-1(类胰高血糖素肽1)和exendin-3和/或exendin-4的肽，其结合GLP-1受体并可以在标记或未标记的情况下用于生产恶性和致命疾病的诊断和治疗装置，在上述疾病中GLP-1受体的表达起着作用。
【技术实现步骤摘要】
与GLP-1和肠促胰岛素类似物(exendin)有关的专利技术本申请是2005年8月沈日提交的申请号为200580(^9760. 4，专利技术名称为“与 GLP-I和肠促胰岛素类似物(exendin)有关的专利技术”申请的分案申请。专利
描述及简介在定位胃肠胰腺神经内分泌肿瘤时，生长激素释放抑制因子受体闪烁照相法 (SRS)是除了超声之外最重要的诊断方法。其原理是在被肿瘤细胞吸收的放射性标记的肽的帮助下，对肿瘤进行特异性描绘。然后在伽马射线照相机的帮助下，肿瘤组织中放射性的积累可以被目视证实。当一种类型的肿瘤具有一种用于SRS、例如用于生长激素释放抑制因子类似物octreotide 的必需受体时，这些肿瘤的证实是没有问题的。但是，如果相应的受体不表达，它们就避开了闪烁照相法的证实。除了定位诊断之外，放射性标记的肽也可以用于治疗肿瘤的方法，其中人们可以通过用适当的放射性核素(α-0Γβ-粒子发射体)标记生长激素释放抑制因子类似物例如octreotide ，来执行特异性的受体指导的放射性肽疗法。由于相应的放射性核素被肽结合的方式(例如通过与以前结合到该肽上的金属螯合剂形成复合物)使得它们事实上被肿瘤细胞吸收而且不再能够被释放，因此在肿瘤组织中导致了高特异性的积累。但是，一系列的神经内分泌肿瘤(NET)、其中包括胰岛瘤和小细胞支气管癌，不能表达使用生长激素释放抑制因子类似物octreotide 进行SRS或放射性肽疗法所必需的生长激素释放抑制因子受体亚型。具体来说，有显著比例的胰岛瘤不能通过闪烁照相法诊断来检测。在小细胞支气管癌中SRS也不算适合的方法，因为尽管原发的肿瘤通常可以被看到，但肿瘤的转移由于失去了受体的表达而不能被显示。因此，对于放射性肽疗法这种代表了一种有趣的附加或替代疗法的方法来说，治疗这些肿瘤是难以达成的。因此就需要适合的肽，它们能够被上述的肿瘤吸收。肠促胰岛素激素类胰高血糖素肽-1 (GLP-I)以及其类似物exendin-3和 exendin-4 (来自美洲大毒蜥蜴 Heloderma horridum 禾口 Heloderma suspectum 的唾液),是胰岛瘤和小细胞支气管癌以及许多其它种类的肿瘤为其表达受体的肽。胰岛瘤起源于胰腺的Langerhans岛中产生胰岛素的β-细胞，其中GLP-1以及exendin-3和exendin-4引发饭后的胰岛素分泌。现有技术状态为了在闪烁照相法中使用类胰高血糖素肽-1 (GLP-I)，需要对肽进行标记。其方法以及用放射性核素标记蛋白的方法对于本
的专业人员来说是熟知的，在大量的专利申请(例如DE 690 18 226 T2)和科学出版物中有记录。那里描述的用于诊断成像和在病理组织中交换治疗有效分子的肽通常通过肽中的氨基插入到N末端。同时，考虑到稳定性必须对肽进行进一步修饰。例如，用在US 2003/023276IAl中的GLP-1及其衍生物GLP-I (7-37)在N末端用一个氨基修饰。因此，GLP-I的N末端不再能够与GLP-I受体键合，所以这些肽中的受体结合和内化都不够充分。因此后者不适合用于胰岛瘤和小细胞支气管癌的放射性肽疗法。正如经验所示，突变、例如GLP-I以及exendin-3或exendin-4的肽序列中氨基酸的取代、以及它们通过治疗分子或信号分子进行的可能修饰，经常引起肽结构的损坏，阻碍了与受体的任何进一步键合。目前尚不知道其它修饰GLP-I而不影响N末端的方法。此外，尚不知道适合用于胰岛瘤和小细胞支气管癌的放射性疗法的GLP-I衍生物，无论是标记的还是未标记的。任务因此，目前本专利技术的任务是消除现有技术状态中的缺陷，制造可以被标记并在带有该标记时仍能够与GLP-I受体键合的肽，该肽可以用于生产诊断和治疗疾病的药剂，在所述疾病中GLP-I受体的表达发挥作用的。任务的解决方案该任务基于本专利技术的权利要求、通过GLP-1、exendin-3和exendin-4的肽衍生物得到了解决，这些衍生物在C末端被氨基修饰，并通过GLP-I受体的N末端成键，以及GLP-I 与exendin-3和exendin-4的嵌合肽。这些肽衍生物以及嵌合肽将是未标记的或标记的，以便用于生产良性或恶性疾病的诊断和治疗的药剂，用于其中GLP-I受体的表达发挥作用。通过这些GLP-I、exendin-3 和 exendin-4 的衍生物以及 GLP-1、exendin-3 或 exendin-4的嵌合肽，产生了用于闪烁照相法应用的手段，它将被用于表达GLP-I受体的肿瘤的诊断和治疗，包括NET (特别是胰岛瘤)和小细胞支气管癌。由于基于本专利技术的肽衍生物是在C末端被氨基修饰，因此这可能是第一次使得其 N末端可以与GLP-I受体键合。通过将基于本专利技术的肽衍生物、例如放射性标记的GLP-I、exendin-3和 exendin-4的嵌合肽与GLP-I受体键合，使得表达GLP-I受体的肿瘤的描绘成为可能，因此为病人的医疗护理提供了相当大的改善。NET、尤其是胃肠胰腺NET，例如胰岛瘤，目前对于它尚没有足够灵敏的非侵入性方法可用，另外如位于肺部区域的小细胞支气管癌，也不可能通过非侵入性的方法对发炎过程和肿瘤或转移之间进行特异性区分。此外，利用基于本专利技术的肽衍生物和嵌合肽，胰腺中产生的产胰岛素细胞的密度以及体内和体外GLP-I受体的表达被可视化。例如在糖尿病的情况下，表达GLP-I受体的细胞的描绘是体内描绘，因为这些细胞也分泌胰岛素。在患有糖尿病的病人用药物治疗期间或之后的情况下，胰腺中GLP-I受体密度的描绘是特别重要的。此外，GLP-I受体在恶性和良性组织中的分布被描绘。因此这个明确表示的问题既具有临床意义也具有科学意义，因为迄今为止关于GLP-I受体在人类中的分布情况尚没有完整的数据可用。因此，本专利技术的优点是GLP-I (类胰高血糖素肽-1)、exendin-3和exendin-4的肽衍生物以及GLP-1、exendin-3和exendin-4的嵌合肽可用于生产药剂，特别是用于受体定向的特异性描绘和治疗，特别是NET、尤其特别的是胰岛瘤和小细胞支气管癌的描绘和治疗。GLP-I受体闪烁照相法特别适用于小细胞支气管癌的诊断，这第一次允许了对淋巴结中的转移进行特异性检测(区分淋巴结由于炎症发生变化与淋巴结受到肿瘤转移的袭击发生的变化)。使用本专利技术的来自GLP-I (类胰高血糖素肽-1)、exendin-3和exendin-4的肽衍生物以及来自GLP-I、exendin-3和exendin-4的嵌合肽，最终为所有GLP-I受体的表达在其中发挥作用的恶性和良性疾病留下了诊断和治疗药剂，具体如下在磁共振成像(MRI) 中作为造影剂；在闪烁照相术(SPECT，单光子发射计算机断层照相)以及放射性肽疗法、 PET(正电子发射断层照相)、受体介导的化学疗法以及光学诊断中用作放射活性试剂。这里的光学诊断是指通过特定的波长激发荧光分子，诱导出不同波长的连续的光发射。被检测的是发射出的波长。专业人员可以根据所需的应用容易地选择来自GLP-I (类胰高血糖素肽-1)、 exendin-3和exendin-4的肽衍生物以及来自GLP-l、exendin_3和exendin-4的嵌合肽的本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．ＧＬＰ－１的肽衍生物，其中在Ｃ末端有氨基修饰，并且其中在Ｎ端与ＧＬＰ－１受体键合。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·戈特哈特，马丁·贝埃，托马斯·贝尔，布克哈德·J·戈克，
申请(专利权)人：菲利普斯大学马尔堡，
类型：发明
国别省市：DE
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