一种非布司他的中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及非布司他的重要中间体如2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法。该方法以硫代乙酰胺，对氰基苯酚为反应原料，在浓盐酸水溶液中经反应制得4-羟基硫代苯甲酰胺，将其与2-氯乙酰乙酸乙酯反应制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，该化合物与六亚甲基四胺在多聚磷酸与甲烷磺酸存在下反应得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。本发明专利技术操作简单方便，收率高，制备工艺稳定，生产成本低，适合大规模工业生产和应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及4-羟基硫代苯甲酰胺(III)、2-(4-羟基苯 基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)、2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸 乙酯(I)的制备方法，这些都是制备抗高尿酸血症药物非布司他的重要中间体。
技术介绍
4-羟基硫代苯甲酰胺(III)、2-(4-羟基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸乙酯(II)、 2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(I)是合成抗高尿酸血症药物非布 司他过程中的重要中间体。权利要求1. 一种制备4-羟基硫代苯甲酰胺(式III)的方法，包括将对氰基苯酚在酸水溶液中 与式(IV)化合物胺反应，得到4-羟基硫代苯甲酰胺，2.如权利要求1所述的方法，所说的酸为盐酸、氢溴酸。3.如权利要求2所述的方法，所说的酸为浓盐酸或浓氢溴酸。4.如权利要求1所述的方法，反应温度为10 80°C，优选30-70°C。5.如权利要求1所述的方法，反应时间为1 12小时。6.如权利要求1-5任一所述的方法，所说的酸水溶液中还可含有少量的有机溶剂。7. 一种制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(式II)的方法，包括以下步骤a)按权利要求1的方法得到4-羟基硫代苯甲酰胺；b)将步骤a)的4-羟基硫代苯甲酰胺在适宜有机溶剂中与2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴 乙酰乙酸乙酯反应得到式II化合物。8.如权利要求7所述的方法，步骤b)中所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸 乙酯或丙酮。9.如权利要求8所述的方法，所说的有机溶剂为乙醇。10.如权利要求7所述的方法，在步骤b)中，反应温度为40 90°C，反应时间为1 12小时。11.一种制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤a)按权利要求1的方法制备式(III)化合物；b)将步骤a)制得的式(III)化合物在适宜有机溶剂和酸性条件下与2-氯乙酰乙酸乙 酯反应得到式(II)化合物；c)将步骤b)的(II)式化合物在多聚磷酸与甲烷磺酸存在下，与六亚甲基四胺反应制 备⑴式化合物。12.如权利要求11所述的方法，步骤b)的反应温度为40 90°C，或步骤c)的反应温度为70 120°C。13.如权利要求11所述的方法，步骤b)的反应时间为1 12小时，或步骤c)的反应 时间为2 12小时。14.如权利要求11所述的方法，步骤b)中的所说的酸为盐酸；所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。全文摘要本专利技术涉及非布司他的重要中间体如2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法。该方法以硫代乙酰胺，对氰基苯酚为反应原料，在浓盐酸水溶液中经反应制得4-羟基硫代苯甲酰胺，将其与2-氯乙酰乙酸乙酯反应制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，该化合物与六亚甲基四胺在多聚磷酸与甲烷磺酸存在下反应得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。本专利技术操作简单方便，收率高，制备工艺稳定，生产成本低，适合大规模工业生产和应用。文档编号C07D277/56GK102086169SQ200910191710公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月4日 优先权日2009年12月4日专利技术者叶文润, 周兴国, 唐雪民, 罗杰, 邓杰 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备４－羟基硫代苯甲酰胺（式Ⅲ）的方法，包括将对氰基苯酚在酸水溶液中与式（Ⅳ）化合物胺反应，得到４－羟基硫代苯甲酰胺，＊＊＊其中，Ｒ１为氢、甲基或乙基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周兴国，唐雪民，叶文润，罗杰，邓杰，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：85