【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药原料药的合成
，具体涉及。
技术介绍
目前国内临床上使用的抗病毒化学药物主要有阿比朵尔、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦等。其中，利巴韦林在大剂量使用时，对甲型和乙型流感病毒均有活性，但其具有核苷类药物的致畸、致变毒性，会引起贫血及免疫抑制。金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感有效，且易出现耐药性。该类药物还会引起中枢神经系统的毒性反应，从而降低了其临床使用价值。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦疗效确切，但价格很昂虫贝ο已在俄罗斯和中国上市的盐酸阿比朵尔及其口服固体制剂(片、胶囊、分散片、颗粒剂)是一种抗流感病毒新药。其作用机理是通过激活2’，5’_寡聚腺苷酸合成酶，特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒的复制。盐酸阿比朵尔已在俄罗斯和中国成功上市，主要用于防治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。它具有以下优势和特点1、对流感病毒甲型和乙型均有效；2、既有治疗作用，也有预防作用；3、兼有直接抑制病毒和诱导产生内源性干扰素的双重作用。盐酸阿比朵尔毒性很低，国外文献报道大鼠和豚鼠单剂口服2000mg/kg，耐受良好，表明口服急性毒性很低，估计LD5tl > 3000mg/kg。小鼠口服LD50 = 340mg/kg。慢性毒性试验大鼠100_125mg/kg，狗25mg/kg, 口服给药6个月， 均未出现病理学变化，对兔和豚鼠长期用药也较安全。盐酸阿比朵尔理化性质特点为其在水中几乎不溶(Ig本品在IOOOOmL水中不能溶解)，制剂溶出较慢，有可能影响其体内吸收。俄罗斯继盐酸阿比尔上市后，又开展了甲磺酸阿...
【技术保护点】
１．一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：１）胺化：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在２０－５０℃搅拌下滴加４０ｗｔ％的甲胺水溶液，滴毕，继续反应３小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中间体（Ｂ）３－甲胺基－丁烯酸乙酯；２）缩合：首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在２５－６０℃搅拌下滴加中间体（Ｂ），滴毕，继续反应２小时，反应完毕，蒸出２／３的溶剂，冷却至０－５℃后过滤得固体，干燥后即得中间体（Ｃ）１，２－二甲基－５－羟基吲哚－３－羧基乙酯；３）溴化：在氯仿中加入中间体（Ｃ）搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴，滴毕，继续回流反应３小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体（Ｄ）６－溴－２溴甲基－５－羟基吲哚－３－羧基乙酯；４）取代：首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均匀，加入苯硫酚，搅拌２小时后，再加入中间体（Ｄ），搅拌３小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体（Ｅ）６－溴－５－羟基－１－甲基－２－苯硫甲基吲哚－３－羧基乙酯；５）甲基化：在０－５℃搅拌条件下，将３３ｗｔ％二甲胺溶液、３７ｗｔ％甲醛溶液和中间体（Ｅ）依次加到冰醋酸中，然后升温到６０－７０℃保温反应２小时，...
【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下1)胺化以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在20-50°C搅拌下滴加40wt%的甲胺水溶液，滴毕，继续反应3小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中间体(B) 3-甲胺基-丁烯酸乙酯；2)缩合首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在25-60°C搅拌下滴加中间体(B)，滴毕， 继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5°C后过滤得固体，干燥后即得中间体(C) 1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；3)溴化在氯仿中加入中间体(C)搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体(D) 6-溴-2溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；4)取代首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均勻，加入苯硫酚，搅拌2小时后，再加入中间体 (D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体(E) 6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯；5)甲基化在0-5°C搅拌条件下，将33wt%二甲胺溶液、37wt%甲醛溶液和中间体(E)依次加到冰醋酸中，然后升温到60-70°C保温反应2小时，然后冷却到室温，用氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体(F)6-溴-5-羟基-4- 二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯；6)成盐向中间体(F)中加入丙酮，升温回流，再加入甲磺酸，55°C下搅拌1小时后冷却，抽滤，...
【专利技术属性】
技术研发人员：陶令峰，成龙，樊迎春，彭畅，李瑛，李旻，
申请(专利权)人：湖北丽益医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：83
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