用于治疗血管栓塞形成的微球制造技术

技术编号:6793874 阅读:277 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供了,例如微球,其包含明胶或明胶替代物和N-三羟甲基甲基丙烯酰胺单体单元、二乙基氨基乙基丙烯酰胺单体单元和N,N-亚甲基-二丙烯酰胺单体单元的共聚物。本发明专利技术还提供了制备微球的方法,所述微球包含明胶或明胶替代物和N-三羟甲基甲基丙烯酰胺单体单元、二乙基氨基乙基丙烯酰胺单体单元和N,N-亚甲基-二丙烯酰胺单体单元的共聚物。例如,本发明专利技术进一步提供了包含所述微球的组合物及所述微球和组合物的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了,例如微球,其包含明胶或明胶替代物和N-三羟甲基甲基丙烯酰胺单体单元、二乙基氨基乙基丙烯酰胺单体单元和N,N-亚甲基-二丙烯酰胺单体单元的共聚物。本专利技术还提供了制备微球的方法,所述微球包含明胶或明胶替代物和N-三羟甲基甲基丙烯酰胺单体单元、二乙基氨基乙基丙烯酰胺单体单元和N,N-亚甲基-二丙烯酰胺单体单元的共聚物。例如,本专利技术进一步提供了包含所述微球的组合物和使用所述微球和其组合物的方法。
技术介绍
使用治疗性血管闭塞(即栓塞形成)原位预防或治疗某些病理学病症。其可以利用导管施用,这使得有可能在成像控制下,将微粒闭塞试剂(即,栓子)定位于循环系统中。 其有许多医学应用,例如治疗肿瘤,包括例如子宫纤维瘤、血管畸形和出血病程。例如,血管闭塞可以抑制疼痛、限制外科手术介入的失血及随后的栓塞形成,或者甚至引起肿瘤坏死, 及避免进行手术。在血管畸形的情况下,血管闭塞能够使正常组织供血正常化,在外科手术中有帮助,且限制出血危险。在出血病程中,血管闭塞可引起流量减少,其促进动脉开口愈合。而且,根据待治疗的病理学病症,可以形成栓塞用于暂时性以及永久性目的。已经使用不同类型的栓子进行栓塞形成,例如液体试剂(例如,丙烯酸胶、凝胶或粘性悬浮液)以及微粒试剂(例如,混杂聚合物(miscellaneous polymers)、硬膜、海绵胶、 球、囊或螺旋物),包括EmboSphere 三丙烯基明胶微球(BioSphere Medical, Rockland, ΜΑ)(参见,例如,美国专利号5,635,215和5,648,100)。在各种闭塞试剂中,已证实微球具有比其他固体栓子更好的栓子性质。然而,微球的性质和产率通常由于在生产方法中使用的材料和及其制备方法而变化。因此,仍然需要一种制备微球的方法,该方法具有例如较好的产率和较好的均勻性或纯度。另外,还需要具有例如在生产批次之间具有较好或更好的一致性的微球,其能够提供最佳的栓子效果。专利技术简述本专利技术提供的方法一般性地涉及微球和包含该微球的组合物。本专利技术还提供了微球的制备方法和使用方法。在一个方面,本专利技术提供了微球,其包含(a)包含N-三羟甲基甲基丙烯酰胺单体单元、二乙基氨基乙基丙烯酰胺单体单元和N,N-亚甲基-二丙烯酰胺单体单元的共聚物, 和(b)交联的明胶。在某些实施方案中,所述微球在1H NMR谱中显示在约3. 5ppm至约4ppm 的第一个峰、约3ppm至约3. 5ppm的第二个峰和约Ippm至约1. 5ppm的第三个峰。在具体的实施方案中,(i)第二个峰与第一个峰的积分比为约0. 50至约0. 65,(ii)第三个峰与第一个峰的积分比为约0. 55至约0. 75 (例如约0. 61至约0. 75),或(iii)⑴和(ii)的组合。 在某些实施方案中,所述N-三羟甲基甲基丙烯酰胺单体单元是超纯的单体单元,所述二乙基氨基乙基丙烯酰胺单体是超纯的单体单元,和/或所述N,N-亚甲基二 -丙烯酰胺单体单元是超纯的单体。在另一个方面,本专利技术提供了微球,其包含(a)通过共聚N-三羟甲基甲基丙烯酰胺单体、二乙基氨基乙基丙烯酰胺单体和N,N-亚甲基-二丙烯酰胺单体制备的共聚物,和(b)交联的明胶。在某些实施方案中,所述微球在屯NMR谱中显示在约3.5ppm至约4ppm的第一个峰、约3ppm至约3. 5ppm的第二个峰和约Ippm至约1. 5ppm的第三个峰。 在具体的实施方案中,(i)第二个峰与第一个峰的积分比为约0. 50至约0. 65,(ii)第三个峰与第一个峰的积分比为约0. 55至约0. 75 (例如约0.61至约0. 75),或(iii)⑴和(ii) 的组合。在某些实施方案中,所述N-三羟甲基甲基丙烯酰胺单体是超纯的单体,所述二乙基氨基乙基丙烯酰胺单体是超纯的单体,和/或所述N,N-亚甲基二 -丙烯酰胺单体是超纯的单体。在另一个方面,本专利技术提供了一种制备微球的方法,其包含(a)制备下述水溶液,该水溶液包含(i)N-三羟甲基甲基丙烯酰胺单体,(ii) 二乙基氨基乙基丙烯酰胺单体, (iii)N,N-亚甲基二-丙烯酰胺单体,和(iv)明胶,其中所述N-三羟甲基甲基丙烯酰胺单体是超纯的单体,所述二乙基氨基乙基丙烯酰胺单体是超纯的单体和/或所述N,N-亚甲基二-丙烯酰胺单体是超纯的单体;(b)在搅拌之前或搅拌同时,将该水溶液加入到具有低水混容性的液体有机相(例如油,例如矿物油,例如石蜡油)中;从而得到包含下述共聚物的微球,该共聚物含有N-三羟甲基甲基丙烯酰胺、二乙基氨基乙基丙烯酰胺和N,N-亚甲基二-丙烯酰胺单体单元;(c)交联明胶。在一些实施方案中,所述方法进一步包括在交联明胶之前,对微球进行超声处理(例如超声粉碎)。在一个实施方案中,经由进料环(feed ring)将该水溶液加入到液体有机相中。本专利技术还提供了通过这些方法制备的微球。在另一个方面,本专利技术提供了在个体中形成栓塞的方法,其包括向个体使用本专利技术提供的微球。在仍然另一个方面,本专利技术提供了控制或治疗个体中血管生成依赖性疾病的方法,其包括向个体施用本专利技术提供的微球。术语除非另有定义,所有本文使用的技术术语和科技术语具有与如本领域普通技术人员通常理解的相同含义。将所有的专利、申请、公布的申请及其它出版物的全部内容引入本文作为参考。如果对于本文的术语存在多个定义,除非另有说明,以本部分中的定义为准。术语“约”或“近似”指在给定值或范围的20%之内,例如在15%之内、在10%之内、在9%之内、在8%之内、在7%之内、在6%之内、在5%之内、在4%之内、在3%之内、在 2%之内、在之内、在0.5%之内或更低。在用于本文时,“施用/给药”指通过注射或以其它手段将存在于体外的物质(例如本专利技术提供的微粒或微球)物理递送至患者体内的行为,例如但不限于通过肺(例如吸入)、粘膜(例如鼻内)、真皮内、静脉内、动脉内、胆道内、眼内、骨内、肌内递送和/或本文描述的或本领域已知的任何其它物理递送方法递送。在具体的实施方案中,使用注射器和/ 或导管递送所述微球。当治疗或以其它方式控制疾病或其症状时,所述物质的给药典型地发生在疾病或其症状发病之后。当预防疾病或其疾病时,所述物质的给药典型地发生在疾病或其症状发病之前。在某些实施方案中,这样的给药使递送的微粒(例如,本专利技术提供的微球)接触靶区域(例如,血管、组织或器官)。术语“血管造影”指在身体各个部分(例如,肝、前列腺、子宫)进行血管成像,以便确定所述血管患病、狭窄、扩大或完全阻塞的一种X射线检查。在某些实施方案中,将导管穿入通向感兴趣身体区域的动脉之后,通过注射对照物质增亮该血管,拍摄血管造影照片(例如,X射线)。“超选择性血管造影”指使用较小导管的血管造影,该较小导管可以穿过较大导管进入供应小的组织或肿瘤区域的支链动脉。术语“动静脉畸形”、“AVM”、“血管畸形”指在动脉和静脉之间出现至少一个(最典型地,许多)异常交流,导致主要由血管构成的局部肿瘤样物质的一组疾病。这样的疾病可以是先天性的或获得性的。术语“良性前列腺肥大”指例如中年和老年男性的前列腺增大。如本文使用的“交联”、“交联的”、“交联性,,通常指通过一个或多个桥连接两种或多种增稳物(包括脂质、蛋白质、聚合物、糖类、表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.微球,其包含:(a)共聚物,其包含N-三羟甲基甲基丙烯酰胺单体单元、二乙基氨基乙基丙烯酰胺单体单元和N,N-亚甲基-二丙烯酰胺单体单元,和(b)交联的明胶,其中所述微球在1H NMR谱中显示在约3.5ppm至约4ppm的第一个峰、约3ppm至约3.5ppm的第二个峰和约1ppm至约1.5ppm的第三个峰;并且其中(i)所述第二个峰与所述第一个峰的积分比为约0.50至约0.65,(ii)所述第三个峰与所述第一个峰的积分比为约0.61至约0.75,或(iii)(i)和(ii)的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:詹姆斯·克罗姆菲力浦·雷博皮埃尔·马里恩芭芭拉·德·吉奥阿尼斯
申请(专利权)人:生物领域医疗公司生物领域医疗公司
类型:发明
国别省市:US

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