本发明专利技术涉及功能性毒蕈碱Ｍ１／Ｍ４激动剂或其可药用盐在治疗前驱综合症和在制备用于治疗前驱综合症的药物中的用途，以及使用功能性毒蕈碱Ｍ１／Ｍ４激动剂或其可药用盐治疗前驱综合症的方法。本发明专利技术还涉及包含功能性毒蕈碱Ｍ１／Ｍ４激动剂或其可药用盐和至少一种胆碱能药剂和／或至少一种非胆碱能药剂的药物组合物用于治疗前驱综合症的用途，以及通过给药这样的药物组合物治疗前驱综合症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用Ml/M4毒蕈碱激动剂(沙可美林)治疗前驱综合症的单独和联合疗法本专利技术涉及用于治疗前驱综合症(prodromal syndrome)的疗法和 治疗前驱综合症的方法。美国专利No. 5278170描述了 一类经由中枢神经系统内毒蕈石咸 Ml/M4受体的功能性作用增强胆碱能神经元活性的化合物。在该专利技术公 开内容的范围内给出了 一种特别优选的化合物，其通用名为沙可美林 (sabcomeline )。沙可美林的化学名称为R-(Z)-(-曱氧基亚氨基)-(-(l-氮 杂双环辛-3-基)乙腈。对于治疗性给药，优选地使用可药用盐形式， 典型地为盐酸盐，但在治疗性给药中也可以使用沙可美林与可药用酸的 可选择的盐，例如衍生自沙可美林游离碱和酸的盐，所述酸包括但不限 于氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、草 酸和对-甲苯磺酸。沙可美林最初被评价了其在治疗阿尔茨海默氏症中的用途。后来， 许多文件公开了沙可美林用于治疗精神障碍的用途，例如WO 98/46226。 WO 02/03684进一步公开了通过给药毒蕈碱激动剂与典型的或非典型的 抗精神病药的组合治疗精神障碍。尽管在WO 02/03684中公开了沙可美 林是许多适于与大量典型的和非典型的抗精神病药组合的毒蕈碱激动 剂之一，但是示例只限于一种毒蕈碱激动剂(咕诺美林)与少量抗精神病 药的组合，没有报道有关涉及沙可美林的联合治疗的具体信息或数据。目前发现功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂比如沙可美林或其可药用盐 可有利地用于治疗前驱综合症。前驱综合症定义为一种由显示出患者处于发展为精神病或精神性 疾病危险的症状群集(constellation of symptoms )引起的整体功能性损 伤。这些症状包括，但不限于情感性症状比如焦虑、情感淡漠、激动、 愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍；认知缺损比如精神难以集中(poor concentration^注意力和/或记忆力障碍；日常行为的变化，包括回避社 交、工作和嗜好的兴趣丧失、卫生和洗漱能力退化(deterioration of hygiene and grooming )。这些症状可随患者不同而改变，并可导致发展为精神性疾病、发作、紊乱或破坏，但这并非必然是不可避免的结果。 为了避免引起疑问，本文意图在于术语精神性疾病涵盖本领域技术人员已知的全谱系的精神障碍。这些包括，但不限于下述精神障碍双 相性精神障碍；精神分裂症，包括紧张型、错乱型、类偏执型、残留型 和混合型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍； 妄想性障碍；短时精神障碍；分享性精神障碍；由于一般医学病症引起 的精神障碍。因此，在第一个方面，本专利技术提供一种通过给药功能性毒蕈碱 M1 /M4激动剂或其可药用盐治疗前驱综合症的方法。在进一步的方面，本专利技术提供功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂或其可 药用盐在制备用于治疗前驱综合症的药物中的用途。本专利技术还提供功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂或其可药用盐用于治疗 前驱综合症的用途。本专利技术进一步提供用于治疗前驱综合症的功能性毒蕈碱Ml/M4激 动剂或其可药用盐。本专利技术进一步提供a) —种通过给药功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂或其可药用盐治疗下 述疾病的方法；b) 功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂或其可药用盐在制备用于治疗下述 疾病的药物中的用途；和c) 功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂或其可药用盐用于治疗下述疾病的 用途i) 情感性症状、认知缺损和/或日常行为的变化；ii) 焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍、精 神难以集中、注意力和/或记忆力障碍、回避社交、工作和嗜好的兴趣丧 失和/或卫生和仪容修饰退化；iii) 焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍、 回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化；iv) 焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境和/或睡眠障碍；v) 精神难以集中和/或注意力和/或记忆力障碍；vi) 回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化；vii) 情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍、精神难以集中、注意力和/或记忆力障碍、回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化；或viii)情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境和/或睡眠障碍。功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂为主要增强毒蕈碱Ml/M4受体的胆碱 能神经元活性的化合物。该功能选择性导致有利于用于治疗前驱综合症 的安全性和可耐受性的水平。沙可美林是一种这样的功能性毒蕈碱 Ml/M4激动剂。也可使用其它合适的功能性Ml/M4激动剂或其组合。优选地，给药所述功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂或其可药用盐，特 别是沙可美林或其可药用盐，而不依赖于任何其它药物。对于根据本专利技术的治疗性给药，所述功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂 或其可药用盐特别是沙可美林可以以其游离碱形式应用，但优选地以可药用盐，典型地为盐酸盐的形式使用。在治疗性给药中也可以使用所述功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂特别 是沙可美林与可药用酸的可选择的盐，例如衍生自功能性毒蕈碱Ml/M4 激动剂游离碱，特别是沙可美林游离碱和酸的盐，所述酸包括但不限于 氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、草酸、乳酸、 苹果酸、曱磺酸和对-曱苯磺酸。所述功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂特别是沙可美林或如本文描述的 其可药用衍生物的所有溶剂化物和所有可选择的物理形式，包括但不限 于可选择的结晶形式、非晶态形式和多晶型物也都在本专利技术的范围内， 本文中提及的所有功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂，特别是沙可美林包括 其所有的可药用盐和所有的溶剂化物及可选择的物理形式。对于治疗性给药，所述功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂或其可药用盐， 特别是沙可美林或其可药用盐或溶剂化物可以以纯形式给药，但优选地 被配制成在体内提供有效水平活性成分的任何合适的可药用且有效的 组合物。最合适的药物组合物的选择在本领域的技术之内。合适的制剂 包括但不限于片剂、胶嚢、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可重构的粉剂 或液体制剂比如口服或无菌肠胃外溶液剂或混悬剂。前驱综合征的治疗可以包括给药剂量为10(xg-200|ig的功能性毒蕈 碱Ml/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐。优选 地，所述剂量为20吗-100昭。更优选地，所述剂量为25吗-50昭。可以以每日单次剂量或两次剂量给药所述剂量。理论上，以每日两次25昭的剂量给药所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特 别是沙可美林或其可药用盐。典型地，向患者给药所述功能性毒蕈碱Ml/M4激动剂或其可药用 盐，特别是沙可美林或其可药用盐的剂量范围为20至50|ig的总日剂量， 滴注(titration)的最佳剂量范围为10至200pg的总日剂量。为了获得给药一致性，优选地所述组合物为单元剂量的形式。用于口服给药的这样的单元剂量表现形式可以是固体口服组合物 的形式，比如片剂和胶嚢，并可以包含常规赋形剂比如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡 咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸； 压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素本文档来自技高网...
【技术保护点】
功能性毒蕈碱Ｍ１／Ｍ４激动剂或其可药用盐用于治疗前驱综合症的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JGC拉斯穆森，PC夏普，PR布劳尔，
申请(专利权)人：敏斯特研究有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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