含有透明质酸的制剂制造技术

药用组合物，其有效无毒（对病人）剂量可被使用和涂敷于人体皮肤和／或暴露组织，每一有效剂量包含适于局部使用的药用赋形剂，一种有效无毒剂量的药物来治疗和有助于消除人体皮肤和／或暴露组织的疾病和／或病症和一种有效无毒剂量的透明质酸和／或其盐和／或同系化合物、类似物、衍生物。复合物、酯、片断、和／或亚单位的透明质酸，足以转运（促进或引起转运）药物，到皮肤包括表皮或暴露组织中疾病或病症的部位，经皮转运进入皮肤和／或暴露组织来积累并在那里长期保持，而且该组合物是系统独立作用的。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及皮肤和暴露组织病症的治疗。具体地说，本专利技术适用于皮肤和暴露组织疾病或症状的治疗，它包括基底细胞癌、磷状细胞癌、从乳房到皮肤的转移癌，皮肤原发和转移的黑素瘤、皮肤瘤和癌，生殖器疣(尖锐湿疣)、宫颈癌、包括子宫颈部HPV的HPV(人类乳头状癌病毒)、牛皮癣(包括斑形牛皮癣和甲床牛皮癣)、足部鸡眼、光化性角化病损害、雀斑、真菌损害及其它类似的损害，和妊娠妇女头部的脱发。本专利技术也涉及适用于上述治疗的组合物和制剂，此制剂在上述治疗中的应用，上述治疗的方法，及上述治疗药物的释放。目前，基底细胞癌通过外科手术来治疗。将每一损害处，与全部周围和下部组织(真皮、表皮和真皮下)一起切除。在一些情况下，尽管对于病人的幸福是必需的，但另一方面外科手术也将给病人带来危险(例如，病人颞部损害的去除(切除术)可危害病人的健康)。磷状细胞瘤也可按与其它形式的皮肤和暴露组织癌相同的方法来治疗。更进一步，其它皮肤和暴露组织的病症，如黑素瘤、生殖器疣、宫颈癌、HPV(人类乳头状癌病毒)，可用同样的方法或用引起病人不舒服的各种方法来治疗。用类似的方法来治疗光化性角化病损害。液氨也可用于去除该损害。这些病症通常发现于表皮(至少绝大部分如此，扩散到真皮并通过角质层上升)。透明质酸是一种天然产生的葡萄糖胺聚糖(glycosamlnoglycan)。它的分子量可在50,000道尔顿以上变化，并形成高粘性的溶液。至于在自然界生物链中透明质酸的实际分子量，仍是一个悬而未定的问题；当测定透明质酸的分子量时，因所使用的分析方法，及来源、分离方法等的不同而获得不同的数值。该酸存在于动物组织中，如，脊液、眼液、滑膜液、鸡冠、皮肤、及某些链球菌中。已经获得各种级别的透明质酸。美国专利第4,141,973中描述的一种据称具有高纯度且完全无副作用的制剂是一种非炎症形式的；报道此制剂具有超过750,000道尔顿的分子量，优选地是超过1,200,000道尔顿并建议用于各种关节病的治疗。申请人认为，以Healon商标出售此专利要求的透明质酸。美国专利第4,801,619涉及透明质酸，它具有约3×106道尔顿或以上的分子量，关节内给药易于使滑膜液的蛋白多糖成分减少到近乎正常水平。按该专利，在关节蛋白多糖代谢上表现出阳性效果。按该专利，它可应用于炎症和由症状治疗药物如皮质类固醇制剂，引起的变性上。因此，已经清楚足够高分子量的透明质酸据称可对抗由皮质类固醇或其它产生相似作用的症状治疗药物引起的副作用。当使用皮质类固醇时，按该专利在滑液腔中透明质酸的量将实质性地增加而且按该专利技术者，他们的透明质酸制剂在如疼痛、肿胀及僵直而疼痛的跛行的临床症状上具有非常好的阳性效果。此专利阐述该专利技术的目的是通过关节内有效量的透明质酸的使用(注射)来完成的，该透明质酸的平均分子量超过3×106道尔顿，优选超过4×106道尔顿；通常分子量不超过7×106道尔顿。透明质酸给药剂量规定在5mg-8omg的优选范围内。每次使用所给的溶液量通常少于60ml，如果是该酸或其盐的水溶液则少于20ml，常规使用的是溶于水中的该酸(＜2％，缓冲到生理PH)，例如，以水溶性钠盐的形式。确切的量将依赖于所治疗的特定的关节。Merck Index详细说明，透明质酸依赖于来源、制备方法，及测定方法而其分子量在50,000到8×106的范围内。MerckPublication教导透明质酸作为外科辅助剂(眼科学的)。美国专利第4,808,576号意欲教导，透明质酸是一种公知的，直接注射进入受伤的关节组织时在哺乳动物关节组织中减少损伤后遗症的试剂，假如用于损伤组织的边远部位，透明质酸将通过哺乳动物的自然过程来获得对此损伤组织的治疗。因此按该专利，以任何治疗上可接受形式的透明质酸能通过有代表性的边远途经包括静脉、肌肉、皮下，及局部来给药。据该专利所称，这使得透明质酸的利用极其方便和具吸引力。例如，按该专利，在马或人关节中用透明质酸来进行关节炎的治疗不再需要较困难的关节内注射。美国专利第4,725,585涉及一种通过给予哺乳动物治疗有效量的透明质酸来提高或调节哺乳动物机体防御力的方法。在第1列，43-46行中，该专利提出，该专利技术是基于将透明质酸给予哺乳动物导致防御能力大大增加的意外发现。在该专利中所使用的透明质酸是由Pharmacia AB，Uppsala，Swden提供的Healou(t.m)(Pharmacia AB也是受益于美国专利4,141,973)。该专利在第4列，19行中提出，由于病人的感染已难以治疗，不是只给以透明质酸来增加病人的防御力，而是给予该病人透明质酸和抗生素。读者可断定抗生素是与透明质酸组合给药的，事实上由于该透明质酸是皮下给药的而且由于病人是心脏病，专业技术人员应当知道，任何抗生素，如果有可能与透明质酸同时给药，就一定要分开给药，或者静脉(可能)或者肌肉(可能性小)给药。因此，如该专利所教导的，给予的透明质酸是为了防止感染可能发展(增加机体的防御力)而不为其它任何原因。美国专利4,636,524公开了透明质酸的交联凝胶，单一的和与其它亲水性聚合物混合使用，并含有各种不同物质或共价键结合的低分子量物质以及制备它们的方法。据称这些产品具有许多方面的用途，包括美容剂和作为药物释放系统。该专利更进一步阐述，在此意义上，作为透明质酸是已知的生物学耐受的聚合物，当引入人体时不引起任何免疫或其种类的应答，交联透明质酸凝胶能用于各种医学用途。据说，用其它聚合物或低分子量物质缓和的交联凝胶能被用作药物释放系统。例如，该专利技术人宣称已经发现，引入交联透明质酸凝胶中的肝素保持其抗凝血酶原的活性。该专利技术人也宣称，他们也已经发现透明质酸的交联凝胶能够减慢分散在其中的低分子量物质的释放但不共价地吸引在该凝胶大分子材料上。美国专利4,736,024试图教导局部使用的新药物，它包含(i)一种药理活性物质或药理物质的混合物，其活性适于局部使用和(ii)一种局部用赋形剂，它包含透明质酸或一分子量的透明质酸或它与碱金属、碱土金属、镁、铅、氨、或任意的药理物质形成的盐，还可加入常用于局部使用的药用制剂的赋形剂。申请人也发现了公开的日本专利文件61000017，日期86/01/06，其公开的英文摘要阐述，该日本专利文件涉及透明质酸或交联透明质酸或其盐用作抑制癌转移的活性组分。按该专利的主旨，将大于1％的透明质酸溶于碱性水溶液中并且优选加入相对于总溶液超过50％的水可溶解的有机溶剂即乙醇、丙酮、二噁烷。优选的PH为12-14。然后加入一种多功能的环氧化合物并在10-60℃温度下反应24小时优选温度为20-40℃。通过改变透明质酸或其盐和多功能环氧化合物的摩尔比来调节交联透明质酸或其盐的交联比。优选使用的透明质酸具有特性粘度0.2-30，分子量4000-2000000。该透明质酸被声称可用于几种剂量形式。成年人的临床剂量通常以透明质酸或交联透明质酸计为25mg-5g/天(口服)和10mg-2.5g/剂(注射)。该摘要声称其优点是透明质酸不同于其它抗癌药，没有副作用并且具有镇痛和组织康复作用。欧洲专利申请0295092公开了将载体与透明质酸片断一起使用，以使透明质酸释放到皮肤中到达皮肤的真皮层增加血管的发育而刺激头发的生长或再本文档来自技高网...

【技术保护点】
药用组合物，其有效无毒（对病人）剂量可被使用和涂敷到人体皮肤和／或暴露组织，每个有效剂量包含适于局部使用的药用赋形剂，一种有效无毒剂量的来治疗和有助于消除人体皮肤和／暴露组织疾病和／或病症的药物和一种有效无毒剂量的透明质酸和／或其盐和／或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和／或亚单位的透明质酸，这些形式的透明质酸足以转运（促进或引起转运）药物，到在皮肤包括表皮或暴露组织疾病或病症的部位而经皮转运进入皮肤和／或暴露组织来积累并在那里长期保持，而且该组合物是体系独立作用的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RE福尔克，SS阿素莱，ES克莱因，DW哈珀，D霍克曼，D珀西克，
申请(专利权)人：透明质酸药品公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]