二环庚烷衍生物的应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及一种含有式Ⅰ所示的二环庚烷衍生物，或其Ｎ－氧化物或光学异构体及其混合物或者药学上可接受的酸加成盐或者季铵衍生物、它的光学异构体或者其混合物作为活性成分，和惰性固体或液体药物载体和／或辅料的药物组合物及其制备方法，和二环庚烷衍生物新药物用途。 式Ⅰ中：Ｒ代表苯基或苄基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］代表低级烷基或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］之中一个为氢而另一个为低级烷基；Ａ代表含有２至４个碳原子的支链或直链烯基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种，和二环庚烷衍生物的新药物用途。众所周知，如式I所示的二环庚烷衍生物具有抗惊厥、抑制能动性和止痛的功效，甚至可增强由环已烯巴比妥引发的麻醉作用。其某些具体的化合物，除具有以上的主要功效外，还具有抗5羟色胺、抑制胃肠蠕动和抗炎的作用(美国专利4,342,762)。 其中R1和R2可相同或不同，它们代表C1-5烷基或C3-6环烷基，或是他们与相邻的氮原子一起形成含有4-7个碳原子的杂环，该杂环含有或不含有一个其他的杂原子(例如氧、硫、或氮原子)，而且后者可选择性地由C1-3烷基、苄基或苯基取代，R代表苯基、苯基-(C1-3烷基)，或是选择性地被一个或多个卤原子或C1-3烷氧基取代基取代的噻吩基，A代表C2-5直链或支链烯烃链， 代表β构型的共价键。如果胆囊中有胆结石阻塞胆管，则经常要发生胆囊的痉挛性收缩。如果阻塞，胆汁的流动就要减少甚至停止，结果引起胆囊内压力的升高，以致剧烈的痛疼。胆石病是一种常发性疾病，约每十个人中便有一人患有此病(W.C Bowman and M.J.Rand，Textbook of Pharmacology，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1980，P.2610)。在文献中胆结石被分为三种主要类型胆固醇型、色素型及混合型。其中混合型结石最常见。女性胆结石的发生率要比男性高二倍。同样，体重过重的人的胆结石发病率也更高。对于胆石病，由于目前市售的药物尚不能选择性地抑制胆囊的痉挛性收缩，所以痉挛状态的化学疗法还没有被解决。通常情况下，优选手术治疗(即取出胆结石或切除胆囊)。化学疗法包括服用硝酸甘油、阿托品、止痛药及解痉药(J.Knoll，Gyógyszertan，Medicina，Budapest，1983，P.372；I.Magyar，Rvid belgyógyászat，Medicina，Budapest，1985，p.554；Goodman and Gilman′s，The pharmacol.ogical basis of therapeutics，Macmillan，Now York，1985，p.822)。因为阿托品和硝酸甘油具有广谱的功效，而且也有许多其他的影响(即副作用)，所以他们极少用于医疗实践中。本专利技术的目的在于提供可极好地用于临床治疗包括诸如胆汁过多及胆石绞痛的胆囊挛缩症状的药物组合物。以上目的是通过对本专利技术的了解以及以此为基础进行临床实践来实现的。本专利技术是以以下认识为基础的，即本专利技术的药物组合物中的活性成分通过抑制外周缩胆囊素(CCK)系统来发挥其作用。缩胆囊素是由位于十二指肠远端粘膜中的分泌细胞释放的。在最初部位，缩胆囊素是由于脂类和基本氨基酸的存在而被释放出来的。随着血液循环，缩胆囊素到达胆囊并引起它的收缩增强，这样，就释放出了胆汁。根据对人类的调查结果显示，在生理条件下，CCK对胆囊释放胆汁要起到80％的作用。因此，如果由于生理刺激而释放的CCK的效能被阻断，那么胆囊的收缩也就可以被阻止了，而这正是本专利技术所要达到的治疗目的。也就是说，被认为是极度收缩的胆汁过多(W.C.Bowman and M.J.Rand，Textbook of Pharmacology，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1980，P.2520-2521)可以被受体拮抗剂CCKA阻断(Beglinget等，Lancet，Vol.334，No.8655，1989，P.167).出人意料的是发现如式I所示的化合物有抑制CCK系统的作用。本专利技术涉及制备一种药物组合物的方法，该组合物中的活性成分是式I所示的双环庚烷衍生物，或是其N-氧化物或光学异构体或光学异构体的可能的混合物或是其药学上可接受的酸加成盐或是式I化合物的季铵衍生物、其光学异构体或是光学异构体的可能的混合物；所说的方法的特征在于将通过公知的方法制备的活性成分与常规的药用载体和/或辅料混合，然后将得到的混合物制备成适于治疗受CCK系统影响的疾病及紊乱的药物组合物。 其中R代表苯基或苄基，R1和R2代表低级烷基或者是其中一个为氢而另一个则是低级烷基，A表示为有2至4个碳原子的直链或支链烯基。根据本专利技术的优选方法，可制备能阻断胆囊痉挛性收缩的药物组合物。进一步地，本专利技术还涉及一种适于治疗受CCK系统影响的疾病和紊乱的药物组合物，所述的药物组合物含有式I的双环庚烷衍生物，或其N-氧化物或光学异构体或光学异构体的可能的混合物或其药学上可接受的酸加成盐或是式I化合物的季铵衍生物、其光学异构体或是光学异构体的可能的混合物作为活性成分，及惰性的固体或液体药物载体和/或辅料。 其中R代表苄基或苯基；R1和R2代表低级的烷基或者R1和R2其中一个为氢则为一个为低级烷基；A则表示为有2至4个碳原子的直链或支链烯基。本专利技术优选的药物组合物可防止胆囊的痉挛性收缩。本专利技术的药物组合物有极佳的疗效，可以选择性地影响直接与胆囊有关的系统，因此，除可增强疗效外，其有害的副作用也被降低。说明书中所用的“低级烷基”意为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基等)。若R1和R2代表烷基，则优选为甲基。符号“A”优选为乙烯基、丙烯基或2-甲基丙烯基。本专利技术的式I化合物包括双环庚烷衍生物所有可能的光学异构体及其混合物。式I化合物可对应的构型为(1R，2S，4R)，(1S，2R，4S)或(1RS，2RS，4RS)，优选构型为(1R，2S，4R)。式I化合物的药学上可接受的盐是与无机酸(如卤化氢例如盐酸或氢溴酸，或硫酸、磷酸或硝酸等)或有机酸(如酒石酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等)形成的。式I化合物的季铵衍生物可以通过式I的双环庚烷衍生物与烷基囟化物(如甲基、乙基、正丙基或异丙基的氯化物、溴化物或碘化物等)反应而生成。式I化合物优选为如下的双环庚烷衍生物(1R，2S，4R)-(-)-2-苄基-2-(3’-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷；(1R，2S，4R)-(-)-2-苄基-(2’-甲基-3’-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷；(1RS，2RS，4RS)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷；(1S，2R，4S)-(+)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷，或其药学上可接受的酸加成盐。下列式I化合物有非常优选的性质(1R，2S，4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二环(2.2.1)庚烷及其在药学上可接受的酸加成盐。在其药学上可接受的酸加成盐中，与富马酸形成的(E)-2-丁烯二酸盐为最优选。在以下的试验中式I化合物的功效各不相同。用已知的解痉药(氢乙罂栗碱，罂粟碱)作对照。(以上两个解痉药是临床中最常用的)。试验是在NMRI种的雄性小鼠上进行的，每组有8至12只小鼠。开始试验时，称选20至30g的小鼠。在第一次处理之前，先将雄鼠禁食24小时，然而允许其随意地饮水。以10ml/kg的量给本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备活性成分为式Ⅰ的二环庚烷生物或其Ｎ－氧化物或光学异构体或者光学异构体的可能的混合物或者药学上可接受的酸加成盐或者式Ⅰ化合物的季铵衍生物、其光学异构体或者光学异构体可能的混合物的药物组合物的方法，其特征在于将以公知方法制备的活性成分与常用的药物载体和／或辅料混合，然后将得到的混合物制备成适于治疗受缩胆囊素（ＣＣＫ）系统影响的疾病和紊乱的药物组合物：＊＊＊ （Ⅰ）式Ⅰ中：Ｒ代表苯基或苄基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］代表低级烷基或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］之中一个为氢而另一个 为低级烷基；Ａ代表含有２至４个碳原子的直链或支链烯基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐尔坦布达伊，伊斯特万高查李，加博尔塞那希，蒂博尔梅采依，安尼科克瓦奇，加博尔布劳斯科，卡塔林塞梅雷迪，久拉希米格，路易扎佩托茨，克拉拉莱伊台尔，
申请(专利权)人：埃基斯制药股份公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]