防护和处理人皮肤经时性衰老的方法和组合物技术

时间的流逝对人皮肤的有害作用（即人皮肤的经时性衰老）可通过局部施用视黄酸类化合物（较佳为视黄醇）加以防护和处理。我们发现，人皮肤光致衰老（即日光引起的未成熟皮肤的衰老）中同一激活的途径中的某些（即应激结合的途径、ＳＡＰ途径）在老年人皮肤中有类似的提高。我们还发现，在同一皮肤中其它途径（即促细胞分裂原活化的ＥＲＫ途径）受到抑制。用视黄酸类化合物处理经时性衰老皮肤既抑制真皮胶原的降解又促进前胶原的合成。老年人（８０岁以上）皮肤活检切片显示。单剂处理可增加表皮厚度，改善真皮胶原密度和促进表皮突和真皮乳头的形成（见图１３），并可减少ｃ－Ｊｕｎ的数目和增加Ⅰ型和Ⅲ性前胶原的量（见图１８）。这些益处也有助于防护老年人皮肤的挫伤、撕裂和溃疡。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关的申请本申请部分基于1997年2月25日提交的待批临时申请60/040,594和1997年4月7日提交的待批临时申请60/042,976，其内容纳入本文作为参考。专利技术的背景1.专利技术的领域本专利技术涉及用于改善中老年皮肤中角朊细胞和成纤维细胞增殖、减少基质金属蛋白酶(MMP)表达和改善胶原合成、从而提供起使老年皮肤回春作用的相应方法和组合物，特别是包含视黄酸类的组合物，且以局部施用为佳。2.本领域现状就哺乳动物而论，人基本上是无毛的，即可不受毛发的干扰而见到人体的大部分皮肤。因此，皮肤暴露于环境所包含的任何损害(天然和人为的)。人们第一次认识到太阳引起红斑，因此采取措施避免它的“有害射线”。一个世纪以前，在伊丽沙白女王的英国流行不惜代价避免太阳光。但那些伊丽沙白们的皮肤仍然起皱和显示其它经时性衰老的症状。人的皮肤是一个复杂的器官，它延伸复盖全身。身体的不同部位有不同类型的皮肤；例如，脸的皮肤不同于头皮，甚至手前部(掌)的皮肤不同于手背的皮肤。虽然人体表面皮肤的类型可以不同，但皮肤通常都是由主要的两层组织组成的。表皮(epidermis或cuticle)，即最外层，由浅表层(从外向内角质层、透明层和粒层)和深层(棘层和基底层)组成。真皮(dermis或cutis vera或the true skin)由上面的乳头层和下面的网状层组成。自古以来，各种各样物质被施用于皮肤，一般通过影响皮肤的最外层改善其外观，或通过影响真皮来治疗皮肤疾病。最近所作的努力是使皮肤回春和恢复因暴露于阳光(紫外线辐射)和气候而失去的弹性和柔软性。经时性衰老或内在衰老的皮肤(intrinsically-aged skin)(老皮)与光致衰老皮肤(photo aged skin)(即由于太阳紫外光辐射显得衰老的皮肤)的生理学之间有差异。老皮典型地保持光滑和无瑕疵的外观，与之相比，光致衰老皮肤则坚韧粗糙、有斑、常有深深的皱纹。老皮的表皮典型地比正常皮肤薄，而光致衰老皮肤的表皮典型地比正常皮肤厚(棘皮症的)，并经时性萎缩。光致衰老皮肤典型地有大片境界带(Grenz zone)(紧靠表皮下嗜酸性物质宽带，胶原形成和指示伤口愈合的结构)，这在经时性衰老皮肤上是没有的。见N.A.Fenske & C.W.Lober，“正常衰老皮肤的结构和功能变化”，J.Am.Acad.Dermatol.，15571-185(1986)。Kligman等在EP-A2-0 379,367中描述了一种用视黄酸类治疗或预防内在衰老皮肤的方法。Kligman等在无毛小白鼠和5名中年以上白种妇女身上试验了全反式视黄酸(维生素A乳剂(Retin A cream)]，只在研究前和研究后对妇女作了临床观察，只报告做了一例活组织检查，是在治疗6个月后(即该出版物没有公开治疗前或治疗早期从接受活组织检查的受试者上得到的对比活组织检查)。美国专利No.3,932,665和4,934,114分别公开了使用视黄醛(维生素A醛)治疗痤疮和治疗皮肤角化病。还见美国专利No.3,060,229。视黄醛及其衍生物还被建议用于治疗如皱纹、疣、牛皮癣、湿症、头皮屑等(见EP-A2-0 391 033)。还有证据表明，维A酸(全反式视黄酸)改善光致衰老皮肤的外观。Albert M.Kligman，“光致衰老皮肤治疗中维A酸局部给药的现状”，Drugs & Aging，2(1)7-13(1992)；Chas.N.Ellis等，“维A酸在光损伤修复中的应用”，及A.S.Zelickson等，“光致衰老中维A酸的局部给药超微结构研究”，Journal ofCutaneous Aging & Cosmetic Dermatology，vol.1，No.1，p.33-40和41-47(1988)。Burger等在美国专利5,665,367中描述了局部施用于皮肤的组合物，它们包含柑桔素和/或槲皮黄素和一种视黄酸；描述了这些组合物能有效治疗很多互不相关的皮肤疾病，如皱纹、痤疮、皮肤白化和老年斑；所论这些组合物对人皮肤的作用是以酶(转谷氨酰胺酶)对细胞膜形成和表皮形成的重要性来描述的。相反，本专利技术针对真皮的变化和有益真皮细胞的增生及结构。专利技术的概述主要的专利技术是发现使人皮肤回春的方法。本专利技术的说明书和权利要求书中所用的术语“回春”包括在老年人的皮肤中同时预防胶原降解和刺激新胶原的形成的步骤。本专利技术对比了受处理和不受处理的老年(80岁以上)志愿者的防日晒人皮肤的活组织检查与青年志愿者防日晒皮肤的活组织检查。与青年人的皮肤相比，老年人的皮肤较薄，表皮(角朊细胞)和真皮(成纤维细胞)中细胞较少，密度较低，结构破坏的结缔组织较多，cJun激酶活性和基质金属蛋白酶(MMP)的水平较高，ERK活性、细胞周期蛋白D2和I型、III型前胶原的水平降低。简言之，我们的一个专利技术是发现局部施用其量能有效抑制胶原降解和促进前胶原合成的一种或一种以上化合物能使老年人皮肤回春，以有规律地施用为宜。起这两种作用的一类较佳的化合物为视黄酸类，特别是视黄醇和全反式视黄酸。促进前胶原合成可使老年人皮肤受益。我们的另一个专利技术是发现有规律地对皮肤施用有效量的视黄酸可增加老年人皮肤的前胶原水平。在优选实施方案中，处理还包括用MMP抑制剂抑制胶原降解。除了处理和/或预防皮肤的经时性衰老外，我们的发现，即有效量视黄酸施用于皮肤可增加前胶原合成，提供了预防皮肤溃疡的另一个专利技术。提高皮肤的胶原含量，则皮肤的形态结构、强度和功能均提高。前胶原合成增加，则皮肤胶原含量增加、缓和了由于胶原减少、降解所致的强度和支撑作用的减弱，这样改善的前胶原合成可望减轻皮肤溃疡的发生和/或严重程度。与上述有关，我们的另一个专利技术是发现局部施用视黄酸(较佳也是有规律地反复施用)使有益于皮肤完整性的角朊细胞和成纤维细胞数目增加。成纤维细胞营养表皮，在正常情况下，它们分泌一些生长因子(如FGF、IGF和KGF等)和产生前胶原，后者进入真皮基质，成为结构胶原。还有一个专利技术是对衰老皮肤局部施用有效量的视黄酸，使衰老皮肤中cJun活性和/或皮肤中c-Jun蛋白的量降低，并且ERK活性提高两者并存。在另外的实施方案中，与选自如下附加化合物的至少一种活性成分合用，增强对皮肤的经时性衰老的预防和治疗作用，这些化合物为用于长波紫外线1(UVA1)、长波紫外线2(UVA2)和长波紫外线3(UVB)中至少一种的遮光剂；抗氧化剂；MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，及其混合物。附图的简要说明附图说明图1描绘在理想的皮肤细胞中某些ERK和ASP途径。图2描绘在所研究的各年龄群体中由活组织检查得到的成纤维细胞密度(2A)、真皮结缔组织特征(2B)、表皮厚度(2C)和角朊细胞密度(2D)。图3描绘在所研究的各年龄群体中人角质细胞(3A)和成纤维细胞(3B)的相对生长潜力(以每一活检的细胞集落数计)。图4描绘在所研究的每个年龄群体中发现的三种MMP(4A.MMP-1；4B.MMP-9；4C.MMP-2)的相对活性。图5描绘在体内试验中青年和老年皮肤间质胶原酶表达的差异。图6描绘在体内试验中青年和老年皮肤I型前胶原表达的差异。图7描绘在体内试验中青年和老年皮肤ERK活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
使经时性衰老的皮肤回春的方法，其特征在于包括：施用有效、无毒量的至少一种抑制ＭＭＰ和促进前胶原合成的活性成分。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J瓦拉尼，GJ费希尔，JJ沃里斯，S坎格，
申请(专利权)人：密执安州立大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]