本发明专利技术提供了血清素的式Ⅰ苯并呋喃化合物，其中Ａ、Ｂ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］同说明书中的定义。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
神经递质血清素(5-羟色胺，5-HT)由于存在至少7类受体构成的不同群体而具有丰富的药理性质。血清素5-HT2类进一步再分成至少三个亚型，称为5-HT2x、5-HT2b和5-HT2c·5-HT2c受体已经被分离和鉴定(Julius等，美国专利4,985,352)，而且已经报道，缺乏5-HT2c受体的转基团小鼠显示出癫痫发作和进食紊乱，结果造成食物消耗增多(Julius等，美国专利5,698,766)。对于5-HT2c受体有选择性的化合物会对于疾病发作及进食紊乱的治疗提供有用的疗法，而不会有现有疗法伴生的副作用。本专利技术提供了式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中A是化学式(i)的高哌嗪或哌嗪 R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢、卤素、三氟甲基、苯基或C1-C6烷基；R2、R3和R4独立地是氢，卤素，二卤甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙-1-基，氰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C6烷基，-C(O)NHR9，或是被选自卤素、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；R5、R6、R7和R8独立地是氢，C1-C6烷基，苯基，苄基，羟甲基，卤甲基，二卤甲基，三卤甲基或苄氧基甲基；R5′是氢或甲基，条件是，只是在R5不是氢时R5′才可以是甲基；或者R5和R5′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R6′是氢或甲基，条件是，只是当R6不是氢时R6′才可以是甲基；或者R6和R6′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R7′是氢或甲基，条件是，只有当R7不是氢时，R7′才可以是甲基；或者R7和R7′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R8′是氢或甲基，条件是，只有当R8不是氢时，R8′才可以是甲基；或者R8和R8′与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；R9是C1-C8烷基，其中烷基链可任选地被选自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以下限制条件a)当R2、R3和R4都是选自氢、三氟甲基、氰基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基时，R6和R7都不能是选自氢和C1-C6烷基，除非1.R是卤素；2.R1是卤素或苯基；3.R6′或R7′是甲基；或4.R5或R8不是氢；b)当R、R1和R2、R3、R4中的两个是氢，且R2、R3或R4中的一个是选自氟、氯、溴、甲基或甲氧基时，则R5、R6、R7或R8中至少一个必须不是氢；c)当R1是溴或R是甲基时，则R2、R3和R4中至少一个必须不是氢；和d)R5、R6、R7和R8中可以不是氢的不能超过两个。本专利技术还提供了一种药物制剂，其中含有与可药用载体、稀释剂或赋形剂相组合的式I化合物。本专利技术提供了一种增强哺乳动物中5-HT2c受体活化的方法，其中包括使需要活化的哺乳动物服用有效数量的式I化合物。本专利技术还提供了一种治疗哺乳动物肥胖症的方法，其中包括使需要治疗的哺乳动物服用有效数量的式I化合物。本专利技术的另一实施方案是一种增强5-HT2c受体的活化以便治疗哺乳动物中与血清素的神经传递减少有关的各种疾病的方法。这些疾病包括抑郁症，肥胖症，贪食症，经前综合症或晚期黄体期综合症，酒精中毒，滥吸烟草，恐慌症，焦虑，创伤后综合症，记忆丧失，老年痴呆，社会恐怖症，注意力不集中多动症，破坏行为障碍，冲动控制障碍，边缘人格障碍，强迫观念症，慢性疲劳综合症，早泄，勃起障碍，神经性厌食，睡眠障碍，孤独症，焦虑，癫痫发作和不言症。这些方法都使用式I化合物。本专利技术还提供了式I化合物在制造用于治疗肥胖症的药物中的应用。另外，本专利技术提供了适合治疗肥胖症的含式I化合物的药物制剂。再者，本专利技术还包括一种治疗肥胖症的方法，该方法包括服用有效数量的式I化合物。以上化学式中使用的一般化学名词具有其通常的含义。例如，术语“烷基”包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等基团。术语“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。术语“酰基”包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基等基团。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“被选自C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基”是指在碳链上被一或二个独立选自羟基或C1-C4烷氧基的取代基取代的支链或直链烷基。术语“烷基链可任选地被选自苯基和吡啶基的一个取代基取代的C1-C8烷基”是指在碳链中可以被一个苯基或吡啶基环取代的支链或直链烷基。因为本专利技术化合物是胺类，它们本质上是碱性，因此能与多种无机和有机酸反应形成可药用的酸加成盐。因为本专利技术化合物的某些游离胺在室温下通常是油，所以优选将其转化成可药用的酸加成盐以便于处理和施用，因为盐在室温下通常是固体。通常用于生成这些盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这些可药用盐的实例是硫酸盐、焦磷酸盐、硫酸氢酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用盐是与盐酸和富马酸形成的盐。熟练的技术人员将会理解，某些本专利技术化合物有至少一个手性中心，因此可以以外消旋物、个别对映体或非对映体的形式存在，以及以个别对映体或非对映体的混合物形式存在。例如，以下结构式示例说明了哌嗪环上的一个取代基不是氢的本专利技术化合物的各个对映异构体 以下结构式说明了各种非对映异构体，例如哌嗪环上的两个取代基不是氢的那些本专利技术化合物的非对映异构体 上面图示说明的对映体和非对映体是由哌嗪环上的非氢取代基的其它组合形成的其它对映体和非对映体对的代表，而不是想以任何方式限制本专利技术的范围。另外，熟练的技术人员将会理解，本专利技术化合物的苯并呋喃基环上的某些取代基在分子中引入了另外的不对称中心，产生了额外的如上所述的旋光异构体。虽然本专利技术化合物优选以单独的对映体或非对映体形式存在、配制和使用，但本专利技术也考虑以外消旋形式或以个别对映体和非对映体的混合物的形式存在的化合物。本专利技术的方法和制剂也考虑以外消旋形式和个别对映体及非对映体的混合物形式使用和配制本专利技术化合物。个别的对映体和非对映体可以通过外消旋的或者对映异构或非对映异构富集的游离胺经手性色谱分离制备，或者由外消旋的或者对映异构或非对映异构富集的游离胺与一种手性酸制得的盐经分级结晶制备。或者是，该游离胺可以与一种手性助剂反应，通过色谱分离后除掉手性助剂使游离胺再生，分离出对映体或非对映体。另外，对映体或非对映体的分离可以在本专利技术化合物合成中任何方便的时刻进行。本专利技术化合物也可以通过使用手性合成法制备。虽然所有的式I化合物都是有用的5-HT2c激动剂，但某些类的化合物是优选的化合物。以下说明这些优本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用的酸加成盐：＊＊＊ Ⅰ其中：Ａ是化学式（ｉ）的高哌嗪或哌嗪：＊＊＊ （ｉ）Ｒ是氢、卤素、三氟甲基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［１］是氢、卤素、三氟甲基、苯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地是氢，卤素，二卤甲基，三氟甲基，１，１－二氟乙－１－基，氰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［９］，或是被选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基和羟基的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苯基，苄基，羟甲基，卤甲基，二卤甲基，三卤甲基或苄氧基甲基；Ｒ↑［５′］是氢 或甲基，条件是，只是在Ｒ↑［５］不是氢时Ｒ↑［５′］才可以是甲基；或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５′］与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；Ｒ↑［６′］是氢或甲基，条件是，只是当Ｒ↑［６］不是氢时Ｒ↑［６′］才可以是甲基；或者Ｒ↑［６］和 Ｒ↑［６′］与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；Ｒ↑［７′］是氢或甲基，条件是，只有当Ｒ↑［７］不是氢时，Ｒ↑［７′］才可以是甲基；或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［７′］与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；Ｒ↑［８′］是氢或甲 基，条件是，只有当Ｒ↑［８］不是氢时，Ｒ↑［８′］才可以是甲基；或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［８′］与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基部分；Ｒ↑［９］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，其中烷基链可任选地被选自苯基和吡啶基的取代基取代；存在以 下限制条件：ａ）当Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］都是选自氢、三氟甲基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基时，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］都不能是选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，除非１．Ｒ是卤素；２． Ｒ↑［１］是卤素或苯基；３．Ｒ↑［６′］或Ｒ↑［７′］是甲基；或４．Ｒ↑［５］或Ｒ↑［８］不是氢；ｂ）当Ｒ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］中的两个是氢，且Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］中的一个是选自氟、氯、溴 、甲基或甲氧基时，则Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］或Ｒ↑［８］中至少一个必须不是氢；ｃ）当Ｒ↑［１］是溴或Ｒ是甲基时，则Ｒ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：K布里纳，JP博克哈特，TP博克霍德，BE昆宁哈姆，MJ菲舍，WH格里顿，SC米勒，JT穆拉尼，MR雷恩哈德，DC汤普森，小LL温尼罗斯基，徐彦平，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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