金刚烷衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ｉ）金刚烷衍生物、用于它们制备的方法、包含它们的药用组合物、用于制备该药用组合物的方法和它们在治疗中的用途。在式（Ｉ）中，Ｄ表示ＣＨ＃－［２］或ＣＨ＃－［２］ＣＨ＃－［２］，Ｅ表示Ｃ（Ｏ）ＮＨ或ＮＨＣ（Ｏ），且Ｒ＃＋［３］表示式（Ｉ）的基团。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及金刚烷衍生物、用于它们制备的方法、包含它们的药用组合物、用于制备药用组合物的方法和它们在治疗中的用途。P2X7受体(先前称作P2Z受体)，其为配体-门控离子通道，存在于多种细胞类型中，主要是那些已知涉及炎性/免疫过程的细胞类型，具体地说，巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。经细胞外核苷酸(具体为腺苷三磷酸)活化P2X7受体，导致白介素-1β(IL-1β)释放和巨大细胞形成(巨噬细胞/小胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和L-选择蛋白释放(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原-呈递细胞(APC)、角质细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞、红细胞、红白血病细胞、单核细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、神经元和肾小球系膜细胞上。希望制备作为P2X7受体拮抗剂有效的化合物以用于治疗炎性、免疫或心血管疾病，在它们的病因学中P2X7受体可能起作用。因此，按照本专利技术，提供以下通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中D表示CH2或CH2CH2，优选CH2；E表示C(O)NH或优选NHC(O)；R1和R2每一个独立表示氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氨基(NH2)、硝基(NO2)、C1-C6烷基或三氟甲基，但R1和R2两者不可以同时表示氢；R3表示下式基团 R4表示C1-C6烷基；X表示氧或硫原子或基团NR13、SO或SO2；R5表示氢，或R5表示C1-C6烷基或C2-C6链烯基，它们中的每一个可由至少一个选自以下的取代基任选取代，包括卤素、羟基、(二)-C1-C6-烷基氨基、-Y-R6、 和包含1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，该杂芳族环本身可由至少一个选自以下的取代基任选取代，包括卤素、羟基和C1-C6烷基；Y表示氧或硫原子或基团NH、SO或SO2；R6表示基团-R7Z，其中R7表示C2-C6烷基且Z表示-OH、-CO2H、-NR8R9、-C(O)NR10R11或-N(R12)C(O)-C1-C6烷基，和在Y表示氧或硫原子或基团NH的情况下，R6另外表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NR14R15、-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)OR17或-C(O)OCH2OR18；R8、R9、R10、R11和R12每一个独立表示氢原子或C1-C6烷基；R13表示氢、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基甲基，或R13表示由至少一个选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基任选取代的C1-C6烷基；和R14、R15、R16、R17和R18每一个独立表示C1-C6烷基；条件是当E为C(O)NH，X为O、NH或N(C1-C6烷基)时，那么R5不为氢原子或未取代的C1-C6烷基。在本说明书的上下文中，除非另外指明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可为线性或分支的。在本专利技术中，烷基基团或部分可包含最多可达6个碳原子，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。C2-C6链烯基可为线性或分支的。在二-C1-C6烷基氨基中，烷基部分可为相同或不同的。在本专利技术的一个实施方案中，当E表示C(O)NH时，那么X为S、SO或SO2。在本专利技术的另一个实施方案中，当E表示NHC(O)时，那么X为O或NR13。优选R1和R2每一个独立表示氢或卤原子、或氨基、硝基、C1-C4烷基或三氟甲基(但R1和R2两者不可以同时表示氢原子)。更优选R1和R2每一个独立表示氢、氯或溴原子、或氨基、硝基、C1-C3烷基或三氟甲基(但R1和R2两者不可以同时表示氢原子)。最优选R1和R2每一个独立表示氢或氯原子(但R1和R2两者不可以同时表示氢原子)。R4表示C1-C6烷基，例如线性C1-C6烷基如CH2、(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4。优选X表示氧原子或特别是基团NR13。R5表示氢，或R5表示C1-C6烷基或C2-C6链烯基(例如乙烯基或-CH2CH＝CH2)，它们中的每一个可由至少一个取代基，例如一个、两个或三个独立选自以下的取代基任选取代，包括卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、(二)-C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基)、-Y-R6、 和包含1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，该杂芳族环本身可由至少一个取代基，例如一个或两个独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基和C1-C6，优选C1-C4烷基的取代基任选取代，例如咪唑基(例如咪唑-1-基或咪唑-4-基)、1-甲基咪唑基(例如1-甲基咪唑-4-基)、2，3，5-三唑基和2，3，4，5-四唑基。优选的化合物为那些化合物，其中R5表示任选取代的C1-C6烷基。优选的任选取代基为-Y-R6。当Y表示SO或SO2时，R6表示基团-R7Z，其中R7表示C2-C6烷基且Z表示-OH、-CO2H、-NR8R9、-C(O)NR10R11或-N(R12)C(O)-C1-C6烷基。当Y表示氧或硫原子或基团NH时，R6可表示如上定义的基团-R7Z(特别是-(CH2)2OH或-(CH2)3OH)，或R6可表示氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基)、C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基或叔丁基羰基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、-C(O)NR14R15、-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)OR17或-C(O)OCH2OR18。Y优选为氧或硫原子或基团NH。在本专利技术的一个实施方案中，Y表示氧或硫原子或基团NH且R6表示-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、氢、甲基、异丙基、甲基羰基或叔丁基羰基。在另一个实施方案中，Y表示氧且R6表示氢。优选R8、R9、R10、R11和R12每一个独立表示氢原子或C1-C4烷基。R13表示氢、C3-C8，优选C3-C6环烷基、C3-C8，优选C3-C6环烷基甲基，或R13表示由至少一个取代基，例如一个、两个或三个独立选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基任选取代的C1-C6烷基。优选的基团R13的实例包括氢、-(CH2)2OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、环丙基、环戊基、环己基和环己基甲基。R14、R15、R16、R17和R18每一个独立表示C1-C6或C1-C4烷基。本专利技术优选的化合物包括2-氯-5--甲基]-N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-甲基]-N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5--N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5--N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-甲基]-N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-丙基]-N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-丙基]-N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5--N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-丙基]-N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-丙基]-2-氯-N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-丙基]-N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-丙基]-N-(三环癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-氨基]丙基]-N-(三环癸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｄ表示ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ｅ表示Ｃ（Ｏ）ＮＨ或ＮＨＣ（Ｏ）；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］每一个独立表示氢、卤素、氨基、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］烷基或三氟甲基，但Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］两者不可以同时表示氢；Ｒ↑［３］表示下式基团＊＊＊ （Ⅱ）；Ｒ↑［４］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｘ表示氧或硫原子或基团ＮＲ↑［１３］、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［５］表示氢 ，或Ｒ↑［５］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基，它们中的每一个可由至少一个选自以下的取代基任选取代，包括：卤素、羟基、（二）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基氨基、－Ｙ－Ｒ↑［６］、＊＊＊ 和包含１－４个独立选 自氮、氧和硫的杂原子的５－或６－元杂芳族环，该杂芳族环本身可由至少一个选自以下的取代基任选取代，包括：卤素、羟基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｙ表示氧或硫原子或基团ＮＨ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［６］表示基团－Ｒ↑［７］Ｚ，其中Ｒ↑ ［７］表示Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基且Ｚ表示－ＯＨ、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］或－Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，和在Ｙ表示氧或硫原子或基团ＮＨ的情况下，Ｒ↑ ［６］另外表示氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］、－ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１６］、－ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［１７］或－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ↓［２］ＯＲ↑［１８］；Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］每一个独立表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［１３］表示氢、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基甲基，或Ｒ↑ ［１３］表示由至少一个选自羟基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基的取代基任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；和Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１８］每一个独立表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；条件是当Ｅ为Ｃ （Ｏ）ＮＨ，Ｘ为Ｏ、ＮＨ或Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）时，那么Ｒ↑［５］不为氢原子或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L阿尔卡拉兹，M卡夫雷，M福伯，T卢克尔，M莫尔蒂莫雷，A皮姆，P托尔尼，P维利斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]