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青蒿琥酯和二氢青蒿素在抗血管生成药物中的应用制造技术

技术编号:618878 阅读:339 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及青蒿琥酯和二氢青蒿素在抗血管生成作用方面的药物制剂及其用途。该药物制剂主要含有青蒿琥酯或二氢青蒿素,其制剂形式主要为微球注射液。本发明专利技术提供的药物制剂在抗肿瘤血管生成方面有活性,可用于肿瘤血管生成及其他与血管生成有关的疾病治疗,还可用于肿瘤化疗和/或辅助化疗方面的治疗。该制剂在给药部位缓慢释放药物与吸收,延长药物作用时间。本发明专利技术以血管生成理论为背景,研究并阐明中药有效单体成分作用和机制,是发展中医药理论新的重要方向,为发现新的理论和药物作用新的靶点提供重要依据,为青蒿素类药物的新用途开发提供依据。(*该技术在2023年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物制剂,涉及青蒿素及其衍生物的药物制剂及其用途。尤其涉及青蒿琥酯和二氢青蒿素的药物制剂及其在抗血管生成作用方面的药物用途。自从1988年抗血管生成治疗进入临床试验以来,大约已有20余种血管生成抑制剂进入临床试验,其中有的是针对参与新血管形成的特异分子如干扰素α;有的抑制钙介导的细胞信号转导如钙通道阻滞剂;有的则直接抑制内皮细胞的功能或反应如烟曲霉醇(TNP-470)。综合分析上述作用机制,抑制血管生成的较好靶点是内皮细胞,通过封闭或下调其表面的促血管生长因子受体,抑制内皮细胞的生长,迁移和管腔形成,可高效地破坏新生血管形成。而对于肿瘤血管新生,由于许多恶性瘤细胞本身可分泌促血管生长因子,作用于瘤旁血管内皮细胞的受体,促进肿瘤血管生长。故下调肿瘤细胞内的血管生长因子蛋白表达,抑制其血管生长因子的分泌,也可以达到抗肿瘤血管生长作用。70年代,我国学者自从中草药黄花蒿中分离出抗疟药青蒿素(artemisinin)后,又陆续合成了蒿甲醚、青蒿琥酯(artesunate)和二氢青蒿素(dihydroartemisinin)等有效衍生物。这类药物的问世,在抗疟药物研究史上树立了新的里程碑。在世界各地上百万起抗疟感染使用中,青蒿素类药物疗效显著,对人体毒副作用小,且迄今尚未见抗药性出现,被世界卫生组织推荐为高效安全的重要抗疟药。各国学者对青蒿素类药物十余年研究中发现,这类药物除了其特殊显著的抗疟疗效外,还具有较强的抗肿瘤作用。青蒿素(Artemisinin)是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿(Artemisia annua Linn)提出的具有新型结构的倍半萜内酯。它具有十分优良的抗疟作用,包括那些对氯喹有耐药性的恶性疟原虫感染。立即引起世界范围内的重视,由于存在口服活性低,水溶度小,复发率高等缺点,使扩大应用受到限制。因此我国科学家合成了大量的衍生物,根据青蒿素在体内的还原代谢物为二氢青蒿素(Dihydroartemisinin),将青蒿素C10羰基还原得二氢青蒿素,抗鼠疟(P.berghei)比青蒿素强一倍。将二氢青蒿素进行酯化得青蒿琥酯(Artesunate),化学名为二氢青蒿素-10-α-丁二酸单酯,其钠盐制成粉针剂,供静注,对疟原虫无性体有较强的杀灭作用。青蒿琥酯在机体内立即转化为还原青蒿素,即二氢青蒿素。由于还原青蒿素不溶于水,对血浆和组织蛋白有较强的结合力,使药物迅速向全身各组织转运并清除。因此,青蒿琥酯具有高效、速效、低毒、不易产生耐受等特点,对间日疟、恶性疟、脑型疟均有效,临床主要适用于脑型疟及各种危重疟疾的治疗。 二氢青蒿素 青蒿琥酯
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种抗血管生成作用的药物制剂,该药物制剂主要含有青蒿琥酯或二氢青蒿素,其制剂形式主要为注射液。本专利技术提供的制剂形式主要为微球注射液。本专利技术提供的药物制剂,是用缓释聚合物碾磨青蒿琥酯或二氢青蒿素,制备成的熔融混合液再用生物相容性和生物降解性聚合物制成注射液,所用的聚合物释药后水解为对人体无害的降解物。本专利技术的第二个目的是提供这种药物制剂应用于抗肿瘤血管生成及其他与血管生成有关疾病的治疗,注射本专利技术的注射液后,可在给药部位缓慢释放药物与吸收,延长作用时间。本专利技术提供的药物制剂,还可有肿瘤化疗和/或辅助化疗方面的用途。本专利技术具有以下优点(1)青蒿琥酯和二氢青蒿素两者是传统的青蒿类抗疟药中最具有代表性的药物,一直以来用于抗疟治疗,本专利技术的特点是首次提出青蒿琥酯和二氢青蒿素具有抗血管生成作用,并将他们作为用于肿瘤血管生成及其他血管生成有关的疾病治疗的药物。人类许多疾病与血管生成有关,青蒿素类药物作为血管生成抑制剂将会在这些疾病的治疗中得到重要的应用。(2)本专利技术为青蒿素类药物开发成为抗肿瘤药物提供药效学及作用机制的研究依据,具有将青蒿素类药物开发成为肿瘤化疗和/或辅助化疗等类药物的价值。(3)本专利技术提供的微球注射液制剂形式,所用的聚合物释药后水解为对人体无害的降解物,可在给药部位缓慢释放药物与吸收,延长药物作用时间。(4)本专利技术以血管生成理论为背景,研究并阐明中药有效单体成分作用和机制,是发展中医药理论新的重要方向,为发现新的理论和药物作用新的靶点提供重要依据。图2.1a为HE染色(伊红-苏木素染色)。图2.1b为血管CD31染色。图2.2.为青蒿琥酯对VEGF表达的影响。图2.3.为青蒿琥酯对KDR/flk-1受体表达的影响。图3.为用药期间裸鼠移植瘤体积变化。图4为青蒿琥酯和二氢青蒿素对血管内皮细胞增殖的影响。图5为青蒿琥酯和二氢青蒿素对血管内皮细胞迁移的影响。图6为青蒿琥酯和二氢青蒿素对血管内皮细胞小管成型的影响。图7.1为二氢青蒿素对血管内皮细胞迁移的影响。图7.2为二氢青蒿素对血管内皮细胞小管成型的影响。实施例1制备青蒿琥酯微球注射液的一种方法用缓释聚合物(Polycaprolactone,PCL)研磨青蒿琥酯,制备成的熔融混合液用生物相容性和生物降解性聚合物制成微球注射液。所用的聚合物释药后水解为对人体无害的降解物(水和二氧化碳)。该微球注射液肌注后,在给药部位缓慢释放药物与吸收,使作用时间延长,可用于肿瘤及其他血管生成有关的疾病治疗。实施例2青蒿琥酯微球注射液整体抑制血管生成实验(1)抑制鸡胚尿囊膜血管生成实验材料青蒿琥酯(原料药由广西桂林第二制药厂提供)采用本专利技术的微球注射液;氢化可的松(浙江仙居制药厂产品);种蛋(购于杭州四季青名鸡养殖场)。方法将7-8天的鸡胚开窗,分别加入青蒿琥酯、阳性对照品(氢化可的松)及溶剂对照品(空白微球注射液),孵化24h后,用甲醇、丙酮1∶1混合液固定鸡胚尿囊膜,制成标本,在解剖显微镜下计数血管数。结果血管生成抑制率青蒿琥酯在剂量15、30、60、80μg/胚时,对鸡胚尿囊膜血管生成抑制率分别为50%、55.6%、87.5%及100%。阳性对照组氢化可的松30μg/胚的抑制率66%,溶剂对照组等容积空白微球注射液/胚的抑制率0%。每胚给药容积100μl。结果见表1。表1 青蒿琥酯对鸡胚尿囊膜血管生成的抑制作用剂量血管膜阳性数血管膜血管膜抑制率药品(μg/胚) + ++ 阴性数存活数 %空白微球液 300 010100青蒿琥酯 159 0 918 50.0青蒿琥酯 308 2 818 55.6青蒿琥酯 603 11216 87.5青蒿琥酯 800 10010 100.0氢化可的松 303 5 412 66.7血管计数溶剂对照组的血管密度、分支明显多于给药组,且管径较粗,参见附图说明图1,其中(a)溶剂对照、(b)青蒿琥酯30μg/胚、(c)氢化可的松30μg/胚。高浓度给药时,只有极少数管径细小的血管、无明显分支状,甚至未见血管,出现溶血现象,个别鸡胚死亡。在青蒿琥酯剂量60、30、15μg/胚时,血管计数分别为3.8、9.7、27.1条,阳性对照组19.5条,溶剂对照组40.5条。与溶剂对照组比较,各组数据呈显著性差异(P<0.01)。结果见表2。表2 青蒿琥酯对鸡胚尿囊膜血管生成的影响药品剂量(μg/胚) n数血管数(x±s)空白微球液3015 40.6±2.3青蒿琥酯 1515 本文档来自技高网
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【技术保护点】
青蒿琥酯和二氢青蒿素抗血管生成作用的药物制剂及用途,其特征是:该药物制剂主要含有青蒿琥酯或二氢青蒿素,其制剂形式主要为注射液。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:周慧君陈欢欢王玮琴
申请(专利权)人:浙江大学
类型:发明
国别省市:86[中国|杭州]

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