淫羊藿素或去甲基淫羊藿素在制备雌激素受体调节剂中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种含淫羊藿素和去甲基淫羊藿素的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的淫羊藿素和／或去甲基淫羊藿素及药用载体和／或赋形剂。本发明专利技术提供的药物组合物具有植物雌激素样作用，可在制备对激素依赖性癌症、心血管疾病以及绝经后骨质疏松和更年期不适症、早老年性痴呆、肝脏炎症、肝纤维化、糖尿病、高血脂、免疫系统、病毒感染等疾病的药物中应用。也具有作为药物先导化合物的潜在新用途。本发明专利技术涉及的是中药单体的活性，组分明确，并从细胞层面上进行了论证，为寻找中药物质基础和中药现代化提供借鉴，为植物雌激素样作用药物研究提供理论依据，具有较大应用和开发价值。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属药物组合物及其用途，主要涉及植物雌激素样作用的药物组合物，尤其涉及含淫羊藿素(Icaritin)和去甲基淫羊藿素(Desmethylicaritin)的药物组合物，及其在医药上的用途。一、植物雌激素和骨质疏松骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，以骨量减少，骨的微结构退化，骨强度减低，脆性增加，导致骨折易感性增高为特征的系统性骨骼疾病。目前临床上使用的抗骨质疏松药物可大致分成三类(1)抑制骨吸收药物如雌激素、降钙素、双膦酸盐、活性维生素D衍生物等；(2)增加骨形成药物如活性维生素D衍生物、氟化物、同化性皮质醇(雄性激素及衍生物)、孕激素、PTH片段、生长激素、骨生长因子(BGP、BMP等)。(3)改善骨质量药物如降钙素、活性维生素D衍生物，PTH片段，第二代、第三代双膦酸盐等。然而，摄入维生素D或维生素D类似物能否预防预防骨折尚无法确定；氟化物易导致成骨不全；长期应用雌激素可能导致乳腺癌、子宫内膜癌等的发病危险性增加。而植物雌激素是一种天然的选择性雌激素受体调节剂，它具有雌激素和抗雌激素样作用，如有些植物雌激素对骨表现出雌激素样作用，增加骨密度，而对乳腺却有抗增生作用。其机制可能是通过雌激素受体介导或非雌激素受体介导的机制，促进骨的形成和骨的矿化，通过细胞内钙离子信号传递，引起细胞凋亡而抑制破骨细胞的骨吸收，对骨发挥保护作用。二、植物雌激素和心血管疾病植物雌激素通过对血脂、血小板、血管平滑肌等许多因素的影响，有利于减少心血管疾病危险性。植物雌激素如异黄酮降血脂的机制是通过改变LDL受体的数量和活性；抗脂质过氧化的途径实现的。植物雌激素另一重要机制是抑制血小板聚集。Williams等用猴子做实验研究，发现异黄酮能降低胶原诱导的血小板激活后血小板聚集率。血小板激活后释放出5-HT等收缩血管物质，使血液流速下降。同样，Schoene等研究发现，喂食异黄酮后，大鼠血小板体积明显减小，且处于不易激活状态。有研究认为，genistein具有蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性，可减少酪氨酸磷酸化，抑制血小板激活和聚集，从而抑制血管收缩和血栓形成。Dubey等研究了植物雌激素对体外培养的入主动脉平滑肌细胞的影响，发现植物雌激素能抑制血小板原生长因子等引起的平滑肌细胞迁移、增殖和细胞外基质的合成，并抑制或下调丝裂原激活的蛋白激酶活性，从而抑制血管重构和新生内膜的形成，其作用机制可能是通过雌激素受体介导的。除上述作用之外，植物雌激素抗心绞痛、心律失常的作用，已在动物模型中得到了证实。植物雌激素还具有钙离子拮抗作用、促进内皮细胞合成并分泌NO、降低血压等，这些均有利于防治心血管疾病。以淫羊藿为主要成分的心神宁胶囊的作用说明，来自药材淫羊藿的提取物有作用于心血管病防治作用，但其中的活性成份尤其是单体化合物及作用机制未明。三、植物雌激素和激素依赖性肿瘤研究表明植物雌激素可以减少性激素依赖性肿瘤的发生率，绝经前妇女肿瘤预防作用主要体现在调节雌激素代谢，减少潜在致癌代谢物的产生；绝经后妇女植物雌激素通过雌激素代谢产物发挥抗肿瘤作用，表明对雌激素依赖性肿瘤有预防作用。目前植物雌激素主要作为食品添加剂用于预防女性乳腺癌等，作为药物的开发尚在研究阶段。淫羊藿(Herba Epimedii)又名仙灵脾，为小檗科(Berberbidaceae)淫羊藿属(Epimedium)多种植物的地上干燥部分，具有补肾壮阳、强筋健骨、祛风除湿之功效，常用于治疗阳痿不举、小便淋漓、腰膝无力以及冠心病、慢性支气管炎、神经衰落和小儿麻痹等症。现代药理研究证明，淫羊藿含有特殊的化学成分和显著的生物活性，是一种具有广泛药理活性的中药材，已报道的活性有1、雄性激素样作用商品淫羊藿提取物给雄性小鼠注射，能增加前列腺、贮精囊及提肛肌的重量，说明具有雄性激素样作用。2、心血管的作用淫羊藿煎膏，20％浓度0.5ml注入侧管，使离体豚鼠心脏冠脉流量增加；有效部分25％0.3ml/只使小鼠心肌对86Rb的摄取增加；100％8mg/kg静脉注射对垂体后叶素引起的心肌缺血有保护作用。淫羊藿煎膏1g/kg或淫羊藿苷1mg/kg静脉注射，使兔心室内压下降，心室内压上升速率下降，表示对心室收缩有抑制，动脉压下降，脉压差和收缩压差均增大，示降低外周阻力，减轻心脏负荷。3、骨质增长用鸡胚股骨体外培养法，证明淫羊藿注射液1mg/ml(注射液∶培养基＝2∶100～3∶100)剂量条件下具有促进骨质生长作用，其股骨长度、干重，和35S掺入强度均大于对照组。4、对免疫功能的影响淫羊藿的70％甲醇提取物200mg/kg或500mg/kg灌胃，可增强网状内皮系统的吞噬能力，使小鼠碳粒廓清速率加速。5、抗“阳虚”及抗衰老淫羊藿、肉苁蓉合剂0.5g/只，对羟基脲所致“阳虚”小鼠，能增加体重，增加肝、脾DNA的合成，耐冻时间延长。淫羊藿黄酮0.7g/kg灌胃，能显著恢复D-半乳糖衰老小鼠T和B淋巴细胞的增殖反映，提高小鼠肝脏总超氧化物歧化酶(SOD)的活性，减少肝组织过氧化脂质的形成，减少心、肝等组织脂褐素形成。6、对血小板聚集的作用淫羊藿煎剂25～100mg/ml，多糖2.5～7.5mg/ml及粗黄酮体外试验有促进ADP诱导的大鼠血小板聚集，三者100mg/kg灌胃，也促进ADP诱导的大鼠血小板聚集。7、抗病毒商品淫羊藿煎剂对脊髓灰质炎和其他肠道病毒有抑制作用。但到目前为止，关于淫羊藿苷单体及其衍生物活性研究的报道较少。淫羊藿苷(Epimedium Icariine，EI)是从淫羊藿中分离提纯的天然产物，为一单体化合物，是淫羊藿的有效成分。另外还含有淫羊藿素、去甲基淫羊藿素等其它化学成分，其化学结构式为 淫羊藿苷 R＝CH3，R1＝-Rha，R2＝-Glc淫羊藿素 R＝CH3，R1＝R2＝H去甲基淫羊藿素 R＝R1＝R2＝H到目前为止，还未见国内外有关对淫羊藿素和去甲基淫羊藿素雌激素样作用药理活性以及作为选择性雌激素受体调节剂的研究报道。本专利技术的药物组合物中，淫羊藿素和去甲基淫羊藿素可以各自单独使用或以组合形式使用。本专利技术提供的药物组合物，其制剂形式主要包括片剂、口嚼剂，胶囊剂、悬浮液剂、溶液剂等。本专利技术提供的药物组合物的制剂，其给药途径主要包括口服、非胃肠道、局部途径。非胃肠道给药制剂主要包括注射剂、吸入剂、栓剂、载体靶向给药系统。局部给药制剂主要包括霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂、皮下植入剂。本专利技术提供的药物组合物，在制备作为选择性雌激素受体调节剂中的应用。本专利技术提供的药物组合物，在制备预防或治疗绝经期综合征有关的药物中的应用。本专利技术提供的药物组合物，在制备防治或预防心脑血管疾病，保护心血管功能药物中的应用。本专利技术提供的药物组合物，在制备预防或治疗造血系统疾病，包括再生障碍性贫血、粒细胞性白血病、淋巴性白血病、血小板降低药物中的应用。本专利技术提供的药物组合物，在用于制备药物先导化合物中的应用。全合成或经结构修饰而来的含该两个化合物的组合物的用途，应视为与植物来源相同。本专利技术从淫羊藿诸多的药理活性出发，在细胞、组织层面和整体上对淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的植物雌激素样活性进行了论证。本专利技术具有以下特点1.本专利技术涉及的是中药单体的活性，组分明确，为寻找中药物质基础、全合成解决药源和中药现代化提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的药物组合物，其特征是：该药物组合物包括作为活性成分的淫羊藿素和／或去甲基淫羊藿素、药用载体和／或赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：楼宜嘉，王志强，叶海涌，刘健，朱丹雁，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]