对氨基水杨酸钠与甲氧苄啶的组合制剂制造技术

本发明专利技术是一种对氨基水杨酸钠与甲氧苄啶的组合制剂，它是由两种常用药物按一定比例混合制成复方制剂。其中一种为常规抗结核药，另一种为老药新用，治疗结核病。以对氨基水杨酸钠、甲氧苄啶为原料，按剂量比５∶０．２５－０．５的比例混合，以制对氨基水杨酸钠片剂的方法，制成复方对氨基水杨酸钠，双重阻断结核菌叶酸合成。由于甲氧苄啶化学性质稳定，极微溶于水，与对氨基水杨酸钠水溶性相差甚大，二者粉末混合，无化学变化。本发明专利技术是一种新的抗结核药物，为耐药结核病的治疗，提供选药机会，减少病人用药剂量及用药次数，方便病人，提高疗效，延缓耐药，降低毒副反应的组合制剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及两种常用药物按一定比例混合制成复方制剂。其中一种为常规抗结核药，另一种为老药新用，治疗结核病。具体地说是一种对氨基水扬酸钠与甲氧苄啶的组合制剂。
技术介绍
结核病为常见慢性传染性疾病，感染人数多，治疗困难，危害极大，近年发病又有上升趋势。国内外治疗结核的常用药物有利福平、利福喷丁、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠(PAS-Na)、氨硫脲等，种类少，选择余地小。而治疗结核病时间长，联用药物多，毒副反应大，经济负担重，常常造成病人用药不规则，治疗不彻底，导致耐药病人的产生。据2000年全国结核病流行病学抽样调查结果分析，全国结核病耐药率高达46％，耐药是导致结核病人死亡、复发及结核传播的重要因素。耐药病人的治疗，常用药物往往治疗无效，可供选择的药物就更加有限。目前，喹诺酮类药物如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、试用于结核病人的治疗，但疗效不甚确切。因而，研制抗结核新药，显得尤为重要。我们通过研究发现，甲氧苄啶(TMP)能有效地抑制或杀灭结核杆菌，且与对氨基水杨酸钠(PAS-Na)联合应用效果更佳。
技术实现思路
本专利技术的目的是研制一种新的抗结核药物，为耐药结核病的治疗，提供选药机会；减少病人用药剂量及用药次数，方便病人；提高疗效，延缓耐药，降低毒副反应的对氨基水扬酸钠与甲氧苄啶的组合制剂。本专利技术是这样实现的，以对氨基水杨酸钠、甲氧苄啶为原料，按剂量比5∶0.25～0.5(重量)的比例混合，以制对氨基水杨酸钠片剂的方法，制成复方对氨基水杨酸钠。由于甲氧苄啶化学性质稳定，极微溶于水，与对氨基水杨酸钠水溶性相差甚大，二者粉末混合，无化学变化。如果以5∶0.25的比例混合，可制成每片含对氨基水杨酸钠0.4g、甲氧苄啶0.02g的棕色包衣肠溶片。成人每日10-16片，儿童每日每公斤1/2-2/3片，分两次给药。结核菌尤其是人型结核菌，具有叶酸合成过程，即以对氨基苯甲酰谷氨酸为原料，在二氢叶酸合成酶的作用下，合成二氢叶酸，再经过二氢叶酸还原酶的作用，还原为四氢叶酸，四氢叶酸是合成蛋白质的前体物质。对氨基水杨酸钠是一种不易产生耐药而作用较弱的抗结核药物，其作用机理是竞争性抑制结核菌叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成受阻。甲氧苄啶为抗菌增效剂，用于磺胺类、青霉素类、氨基甙类等药物的增效。通过结核菌药敏实验(见附表)证实，结核菌标准菌株(H37Rv)和病人标本，在甲氧苄啶有效浓度培养基内无结核菌生长，低浓度的对氨基水杨酸钠和低浓度的甲氧苄啶培养基内结核菌均可生长，而两种药物低浓度联合应用，结核菌却不能生长。由此说明甲氧苄啶本身具有抗结核作用，两者联合具有增效作用。甲氧苄啶作用机理是竞争性抑制结核菌叶酸合成过程中的二氢叶酸还原酶，阻断二氢叶酸还原为四氢叶酸。对氨基水杨酸钠与甲氧苄啶的组合制剂，双重阻断结核菌的叶酸代谢，起到协同作用，大大增强了疗效。尤如复方新诺明和甲氧苄啶联合，增加数倍至数十倍的疗效。四、专利技术效果本专利技术的优点是对氨基水杨酸钠与甲氧苄啶的组合制剂，增加了抗结核药物的选择机会；双重阻断结核菌的叶酸合成，可减少对氨基水杨酸钠用药剂量，减少不良反应，增加疗效，延缓耐药；本品制造工艺简单，制成棕色肠溶片，即可避光增加对氨基水杨酸钠的稳定性，又可减少对胃刺激；甲氧苄啶对哺乳动物的二氢叶酸还原酶的抑制作用较弱，约为敏感菌的1/50000-1/60000，对人的毒性较小；甲氧苄啶肺部浓度和痰液的浓度分别为血液浓度的17倍和2.5，应用较小剂量，肺部和痰液中可达较高浓度，因而有利于肺结核的治疗和防止结核的传播；对氨基水杨酸钠和甲氧苄啶血浆蛋白结合率分别为50～60％和65～75％，与蛋白结合亲和力高的甲氧苄啶，可将对氨基水杨酸钠从蛋白结合部位置换出来，增加对氨基水杨酸钠的血药浓度；对氨基水杨酸钠和甲氧苄啶的半衰期分别为1小时和11小时，相差很大，依据结核菌生长缓慢的特性，临床常采用顿服给药，即每日量一次服用。由于对氨基水杨酸钠在肝内易被乙酰化，用量大，对胃刺激大，顿服病人难以接受，联用甲氧苄啶后，采用每日2次给药，减少顿服法的用量。甲氧苄啶抗结核及对对氨基水杨酸钠增效的药敏实验1 资料与方法1.1一般资料 甲氧苄啶(山东新华制药有限公司生产的原料药，批号990221)，对氨基水杨酸钠粉针剂(丹东市锦江制药厂生产，批号001218)；菌种为山东省胸科医院提供的标准菌株(H37Rv)和病人标本。1.2 方法1.2.11％小川氏培养基 成分KH2PO42.0g、99.9％的味精2.0g、甘油12.0ml、蒸馏水200ml、2％的孔雀绿6.0ml，高压灭菌后备用。1.2.2 空白培养基取新鲜鸡蛋，洗净，至酒精中浸泡20min，在无菌操作下打碎鸡蛋，把卵液倒入灭菌搪瓷杯内，搅匀，用纱布过滤。取40ml加入高压灭菌后小川氏培养基20ml内混匀，得培养基。取50ml上述培养基，分装10支试管作为空白培养基。1.2.3 含药培养基1.2.3.1 含对氨基水杨酸钠(PAS-Na)培养基从PAS-Na粉中称134mg加水10ml，吸上述液1ml加水9ml，吸上述液1ml加水9ml，分别吸上述液0.5ml、1ml，分别加入100ml培养基中，得含PAS-Na 0.5μg·ml-1、1μg·ml-1的培养基。1.2.3.2 含甲氧苄啶(TMP)培养基称TMP粉120mg加丙二醇10ml，吸上述液1ml加水9ml，分别吸上述液0.5ml、0.75ml、1ml、2ml，分别加入100ml培养基中，得含TMP6μg·ml-1、9μg·ml-1、12μg·ml-1、24μg·ml-1培养基。对上述液体培养基进行PH检测，其结果分别为6.81、6.81、6.82、6.84，表明其范围在结核菌适宜的PH值6.5-7.0之间，对体外实验无酸碱度影响，排除TMP对结核菌的理化因素影响。1.2.4 TMP与PAS-Na联合应用的培养基按照上述制备TMP6μg·ml-1、9μg·ml-1、12μg·ml-1培养基的药物取样量，分别加入上述方法所得含PAS-Na的培养基中，分别制得含PAS-Na和TMP不同的浓度的药物培养基。然后将含药物培养基和预先制备的空白培养基放入血浆凝固器中，制成斜面，在85℃-90℃的温度中，经过1.5h左右制成固体培养基。1.2.5 菌液制备 在含结核菌固体培养基上，取生长3～4wk的标准菌株和病人标本菌落2～3个，分别放入灭菌研磨器中，各加入0.5ml0.5％土温-80，研成乳状，用生理盐水稀释成每ml含0.01mg的菌液备用。2菌液接种并观察取备用菌液0.1ml，分别接种到空白培养基和上述含药培养基中，含药浓度不同的培养基各接种2支，接种后的培养基置于37℃孵箱中培养，4d后开始观察，每隔3d观察1次，共观察28d。空白及含药物培养基结核菌生长情况观察结果见表1～表3。表1标准菌株在不同培养基内生长情况培养基含药种类及浓度 第4天 第7天 第10天 第13天 第16天 第19天 第22天 第25天 第28天空白 - +++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++++++ ++++TMP(24μg·ml-1)- - - - - - - - -T本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对氨基水杨酸钠与甲氧苄啶的组合制剂，由对氨基水杨酸钠和甲氧苄啶组成，其特征是按剂量比５∶０．２５－０．５（重量）的比例混合制成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈广家，肖宝荣，苑振新，刘德连，王永亮，
申请(专利权)人：陈广家，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]