5-氨基水杨酸插层药物缓释剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种缓释型５－氨基水杨酸及其制备方法。本发明专利技术以阴离子层状材料ＬＤＨ为主体，５－氨基水杨酸为插层客体，将两种可溶性金属盐配置成的混合盐溶液与５－氨基水杨酸的碱溶液经插层组装得到５－ＡＳＡ－ＬＤＨｓ，其化学式为：（Ｍ↑［２＋］）↓［１－ｘ］（Ｍ↑［３＋］）↓［ｘ］（ＯＨ）↓［２］（５－ＡＳＡ－）↓［ａ］（Ｂ↑［ｎ－］）↓［ｂ］.ｍＨ↓［２］Ｏ。该缓释剂中５－氨基水杨酸质量百分含量为１０－５０％，水的质量百分含量为５－２０％。该缓释型５－氨基水杨酸具有更佳的缓释效果，其缓释持效期可达到０．５ｈ－１２ｈ。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物缓释剂及其制备方法，具体涉及5-氨基水杨酸缓释剂型及其组装方法。
技术介绍
随着现代医学的高度发展，药物控制释放体系在医学上的研究和应用日益受到人们的重视。因此，寻求具有长效、高效、低毒、缓释、选择性好、副作用小等优点的药物一直是研究的重点。基于医药缓释剂型在施用时，能在一个作用点上长时间地维持一个特定的浓度而副作用较少，因此具有以下优点(1)使药物缓慢释放，延长持效；(2)降低毒性；(3)减小副作用；(4)增强选择性；提高药效；(5)使用方便等。5-氨基水杨酸可用于治疗肠炎和溃疡性结肠炎，阻止前列腺素，脂肪氧合酶的合成以及干扰抗体的合成，它可以阻止或还原发炎性肠道疾病(IBD)病变部位黄嘌呤氧化酶或白细胞的氧自由基形成，如HOCl和ROS。为此5-氨基水杨酸有抗IBD的作用、高效低毒等优点。虽然5-氨基水杨酸具有一系列的优点，但是当5-氨基水杨酸口服给药时，它容易在胃和小肠部分被部分吸收，乙酰化，而由尿液排出，难以到达病变的结肠部位，产生理想的抗炎效果。所以有必要发展一种5-氨基水杨酸的载体或控制释放剂，传递药物到大肠的病变部位，以便在病变部位释放出5-氨基水杨酸，使之在病变部位达到理想的药物浓度。因此人们开发出各种5-氨基水杨酸的缓释剂型。在文献1中国药学杂志2001年10月第36卷第10期中，周宇等用乙基纤维素和增塑剂癸二酸二丁酯等包衣5-ASA片心，该缓释剂型缓释效果可达4.5min-4h。在文献2中国医院药学杂志2001年第21卷第6期中，张宣等采用多层薄膜包衣法制备出了5-氨基水杨酸的缓释剂型，可以达到较好的释放效果。以上5-氨基水杨酸的缓释剂型均是以生物可降解的高分子材料为骨架材料。而以多孔渗水的无机材料水滑石为载体来制备5-氨基水杨酸缓释剂型尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是制备一种可有效控制5-氨基水杨酸的释放持效期及释放速率的5-氨基水杨酸缓释剂型(5-ASA-LDHs)及其制备方法。本专利技术的另-个目的是5-氨基水杨酸缓释剂型的制备方法，即以5-氨基水杨酸为插层客体，阴离子层状材料LDHs为主体，通过插层组装将5-氨基水杨酸组装到LDHs层间。本专利技术的5-氨基水杨酸缓释剂型为超分子结构，其晶体结构为类水滑石材料的晶体结构，其化学式为(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(5-ASA-)a(Bn-)b·mH2O其中M2+可以是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任何一种；M3+可以是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ga3+、Ti3+中的任何一种；5-ASA-代表层间一价5-氨基水杨酸阴离子；Bn-为荷电量为n的无机阴离子，5-ASA-LDHs化学式中Bn-可以不存在或为CO32-、NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-中的任何一种、二种或三种；0.1＜X＜0.8；a、b分别为5-ASA-、Bn-的数量，且满足a+n×b＝X；m为结晶水数量，0.01＜m＜4。该缓释剂中5-氨基水杨酸质量百分含量为10-50％，较佳的为20-40％；水的质量百分含量为5-20％，较佳的为5-15％；缓释持效期可达到0.5h-12h，较优的可达到0.5h-4h。本专利技术5-氨基水杨酸缓释剂具体制备过程如下步骤1将可溶性二价金属盐和三价金属盐按M2-/M3+＝1-9的摩尔比配成的混合盐溶液A，另将NaOH与5-氨基水杨酸原药按2-9∶1的摩尔比配成碱溶液B，溶液A、B的浓度均为0.0001-1mol/L其中M2+可以是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任何一种；M3+可以是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ti3+中的任何一种，M2+/M3+较优摩尔比为1.5-4∶1；可溶性M2+、M3+盐的阴离子可以是NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-、CO32-。步骤2将溶液A置于带搅拌的反应容器中，在剧烈搅拌和滴定速率为0.001-1ml/s条件下将混合碱溶液B缓慢加入，至所得浆液的pH为6-10停止，转入晶化釜中；或者将上述溶液A和溶液B同时滴入一定量的水中，边滴加边剧烈搅拌，得到pH为6-10的浆液，转入晶化釜中；步骤3在晶化釜内用N2保护，使浆液在15-70℃温度下晶化12-72h，再经抽滤、水洗至中性，在15-70℃干燥12-96h，得到5-ASA-LDHs。上述所用水均为脱二氧化碳去离子水。将得到的5-ASA-LDHs进行X射线粉末衍射和IR表征，结果显示5-ASA已插入层间，并通过氢键与层板发生作用，且该5-ASA-LDHs具有水滑石类材料的晶体结构。由于5-ASA-LDHs主体层板内存在强的共价键作用，层间是一种弱的相互作用力，其层状结构对层间物种(如磷酸根阴离子)具有分子识别能力且其层板结构相对稳定，故该缓释剂施用后在肠道内的磷酸根阴离子作用下，层间5-ASA可逐步被驱出，因此，5-ASA-LDHs可达到控制释放的目的。5-ASA-LDHs释放试验取3份5-ASA-LDHs(各0.4g)分别分散于两个装有pH值溶液分别为1.25、6.9、7.45的锥形瓶中，然后将锥形瓶放入水浴恒温振荡器中连续振荡，按一定时间间隔取少量悬浮液，所取悬浮液经离心分离后，根据中国药典，用分光光度法测量其中5-ASA的浓度，测得结果绘于图3。由图3看出5-ASA-LDHs的缓释效果受pH影响显著，且在不同pH环境中均具有一定的缓释能力。本专利技术的优点是(1)制备了一种新的超分子插层结构缓释型5-氨基水杨酸，且具有更佳的缓释效果。由于药物插层在水滑石层间，有效地抑制了药物本身的异味，更不会带入聚合物的异味，因而具有更佳的口感。(2)首先将超分子插层组装方法用于制备缓释型5-氨基水杨酸。(3)通过调整5-ASA-LDHs的组装条件，如改变M2+/M3+的类型及摩尔比、合成过程的pH值、合成温度、合成时间等，可实现对5-ASA-LDHs结构、组成、释放数量及释放持效期的控制。附图说明图1为实施例1组装条件下5-ASA-LDHs的X射线粉末衍射图。图2为实施例1组装条件下5-ASA-LDHs的IR谱图。图3为实施例1制备的5-ASA-LDHs在磷酸根缓冲溶液中不同pH值下释放5-ASA的速率曲线。具体实施例方式实施例11.将Zn(NO3)2·6H2O(1.788g，0.006mol)和Al(NO3)3·9H2O(0.56g，0.0015mol)按Zn/Al摩尔比等于4用100ml水配成混合溶液A，另将NaOH(0.5g，0.0125mol)与5-氨基水杨酸原药(0.60g，0.004mol)按摩尔比等于3∶1的比例，用50ml水配成混合溶液B. 2.将混合溶液A置于容器中，在N2保护下将混合溶液B缓慢滴入到剧烈搅拌的混合溶液A中，滴加完毕，用0.1M的NaOH调pH为8.5。3.所得浆液于60℃晶化48h，抽滤、洗涤，在60℃的烘箱中烘干8h，得到5-氨基水杨酸插层锌铝LDH。过程中所用水均为脱二氧化碳去离子水。将得到的5-ASA-LDHs进行X射线粉末衍射表征，结果见图1，由图1可知该5-ASA-LDHs具有水滑石类材料的晶体结构。将得到的5-ASA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种５－氨基水杨酸插层药物缓释剂，其化学式为：（Ｍ↑［２＋］）↓［１－ｘ］（Ｍ↑［３＋］）↓［ｘ］（ＯＨ）↓［２］（５－ＡＳＡ↑［－］）↓［ａ］（Ｂ↑［ｎ－］）↓［ｂ］.ｍＨ↓［２］Ｏ其中Ｍ↑［２＋］代表Ｚｎ↑［２＋］、Ｍｇ ↑［２＋］、Ｎｉ↑［２＋］、Ｃｕ↑［２＋］、Ｆｅ↑［２＋］、Ｃｏ↑［２＋］、Ｃａ↑［２＋］、Ｍｎ↑［２＋］中的任意一种；Ｍ↑［３＋］代表Ａｌ↑［３＋］、Ｆｅ↑［３＋］、Ｃｒ↑［３＋］、Ｖ↑［３＋］、Ｃｏ↑［３＋］、Ｇａ↑［３＋］、Ｔ ｉ↑［３＋］中的任意一种；５－ＡＳＡ↑［－］代表层间一价５－氨基水杨酸阴离子；Ｂ↑［ｎ－］为荷电量为ｎ的无机阴离子，Ｂ↑［ｎ－］可以不存在或为ＣＯ↓［３］↑［２－］、ＮＯ↓［３］↑［－］、Ｃｌ↑［－］、Ｂｒ↑［－］、Ｉ↑［－ ］、ＯＨ↑［－］、Ｈ↓［２］ＰＯ↓［４］↑［－］中的任何一种、二种或三种；０．１＜Ｘ＜０．８；ａ、ｂ分别为５－ＡＳＡ↑［－］、Ｂ↑［ｎ－］的数量，且满足ａ＋ｎ×ｂ＝Ｘ；ｍ为结晶水数量，０．０１＜ｍ＜４。

【技术特征摘要】
1.一种5-氨基水杨酸插层药物缓释剂，其化学式为(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(5-ASA-)a(Bn-)b·mH2O其中M2+代表Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任意一种；M3+代表Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ga3+、Ti3+中的任意一种；5-ASA-代表层间一价5-氨基水杨酸阴离子；Bn-为荷电量为n的无机阴离子，Bn-可以不存在或为CO32-、NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-中的任何一种、二种或三种；0.1＜X＜0.8a、b分别为5-ASA-、Bn-的数量，且满足a+n×b＝X；m为结晶水数量，0.01＜m＜4。2.权利要求1所述的5-氨基水杨酸插层药物缓释剂，其特征是5-氨基水杨酸的质量百分含量为10-50％，水的质量百分含量为5-20％，缓释持效期可达到0.5h-12h。3.权利要求1、2所述的5-氨基水杨酸插层药物缓释剂，其特征是5-氨基水杨酸的质量百分含量为20-40％；水的质量百分含量5-15％；缓释持效期可达到0.5h-4h。4.一种5-氨基水杨酸插层药物缓释剂的制备方法具体制备过程如下步骤1将可溶性二价金属盐和三价金属盐按M2+/M3+＝1-9∶1的摩尔比配成浓度为0.0001-1mol/L的混合盐溶液A，另将N...

【专利技术属性】
技术研发人员：段雪，张慧，邹亢，徐向宇，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]