一种水分散性纳米级布洛芬注射制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种水分散性纳米级布洛芬注射制剂及其制备方法。以多糖与含双键多糖为药物的包覆材料，通过控制药物与多糖的比例，采用共凝聚－聚合技术，获得粒径２０～１０００ｎｍ的水分散布洛芬注射制剂。本发明专利技术所用的包覆材料无毒、可生物降解且生物相容性良好。该布洛芬注射制剂具有良好的储存稳定性，并具备一定的缓释性能。本发明专利技术工艺简单、重复性强，适用于多种溶解度具有ｐＨ依赖性的药物的纳米注射制剂。

【技术实现步骤摘要】
一种水分散性纳米级布洛芬注射制剂及其制备方法
本专利技术涉及水分散性纳米级布洛芬注射制剂及其制备方法，尤其是一种以多糖和含双键多糖类生物大分子材料为包覆材料的水分散性纳米级布洛芬注射制剂及其制备方法。
技术介绍
布洛芬是一种高效非甾体抗炎药物，具有较强的解热、镇痛、消炎作用，临床上可用于多种炎症与病痛的治疗。布洛芬目前有15种规格7种剂型的制剂在使用，分别是胶囊剂、颗粒剂、片剂、混悬液、栓剂、软膏和糖浆剂。临床采用最多的给药方式是口服。但布洛芬具有较强的辛辣味，常用的片剂和颗粒剂均矫味不彻底，使其口感较差；此外，相对注射制剂，口服给药药物利用率低。因此，制备一种具有不同缓释性能、水分散的布洛芬注射制剂对于这种亲油性药物的临床应用具有极其重要的价值。多糖类材料是常用的一类生物材料，无毒负作用，具有良好的生物相容性。采用亲水的多糖来包覆亲油的布洛芬，制备水分散、纳米级的布洛芬复合粒子分散体，不仅丰富药物的剂型，改善给药方式，而且通过控制药剂尺寸、各组分间的比例，使得这种制剂具有不同缓释特性，从而提高药物的利用率，延长布洛芬在血液中的循环周期。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种水分散性纳米级布洛芬注射制剂及其制备方法。本专利技术利用具有良好的生物相容性的多糖及其含双键多糖为药物的包覆材料，通过控制布洛芬/多糖混合物的比例和多糖与含双键多糖的比例，以及溶液的pH值，采用共凝聚-聚合技术，获得粒径为20～1000nm的水分散的布洛芬的注射制剂。专利技术的这种注射制剂包括分散在蒸馏水中的纳米颗粒的布洛芬，包覆在纳米颗粒布洛芬表面的多糖和含双键多糖类生物大分子材料。上述的包覆布洛芬纳米颗粒的多糖为葡聚糖及其衍生物、壳聚糖、淀粉和纤维素中的一种或多种混合物。包覆布洛芬纳米颗粒的含双键多糖为接枝甲基丙烯酸或丙烯酸的葡聚糖及其衍生物、壳聚糖、淀粉和纤维素中的一种或其混合物。-->专利技术的注射制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)在0～40℃、pH值2～8下，将浓度为0.01-1g/ml的甲基丙烯酸或丙烯酸与水溶性碳二亚胺溶解在水中，甲基丙烯酸或丙烯酸与碳二亚胺的重量比为1∶1.5～1∶10，搅拌后，将多糖水溶液逐滴滴加入上述溶液中，多糖与甲基丙烯酸或丙烯酸的重量比为1∶0.2～1∶10，滴加完毕后恒温0.5～2昼夜，所得溶液离心过滤，并置于三蒸水中透析1～7天后冻干，得含双键多糖；(2)在0～40℃温度下，将布洛芬、多糖和含双键多糖溶于pH值为11～13的碱溶液中，布洛芬的重量体积浓度为1～40mg/ml，布洛芬与多糖和含双键多糖总量的的质量比为1∶1～1∶20，多糖和含双键多糖的质量比为0.1～0.8；(3)搅拌下，将pH值为1～3的酸溶液逐滴滴加到步骤(2)所得的溶液中，用蒸馏水稀释后布洛芬浓度为1～30mg/ml，调节溶液中的pH值到3～9；(4)将终浓度为0.2～1％、重量比为1∶1的K2S2O8或(NH4)2S2O8与NaHSO3或Na2SO3的引发剂混合物加入到步骤(3)所得的溶液中，搅拌情况下，在15～80℃下聚合1～8小时后，进行离心-洗涤，得到水分散性纳米级布洛芬注射试剂。专利技术制备过程中，所说的多糖为葡聚糖及其衍生物、壳聚糖、淀粉和纤维素中的一种或多种混合物。本专利技术的优点在于：(1)无毒性。本专利技术采用的材料没有任何生理毒性，且制备过程完全在水中完成，无环境污染的隐患。(2)良好的生物相容性。本专利技术以生物相容性良好的多糖为包覆材料，具有良好的组织相容性，在体内不会引起组织的不良反应。(3)可控性。通过控制药物与包覆材料的比例或溶液的pH值，可获得不同粒度、不同缓释特性的布洛芬复合纳米粒子。(4)优良的稳定性。通过共凝聚-聚合技术，制剂表面包囊材料具有交联结构，制剂具有良好的储存稳定性。(5)适用范围广。本专利技术的制作工艺也适用于制备其他溶解度具有pH依赖性的药物的纳米注射制剂。附图说明图1是含双键二乙胺基乙基葡聚糖(MADdex)的1HNMR图。图中标记的a，b，c处的共振峰分别对应于甲基丙烯酸上双键上的3个H原子化学位移，证明甲基丙烯酸被接枝到多糖链段上。图2是二乙胺基乙基葡聚糖(Ddex)与含双键二乙胺基乙基葡聚糖(MADdex)-->包覆的布洛芬的纳米注射制剂图。图2a是透射电镜(TEM)，图2b，c是原子力显微镜(AFM)图片。由图可以看到，颗粒大小主要集中在200nm左右。粒子分散均匀，粒径均匀。图3是实例3制备的布洛芬的纳米注射制剂图。图2a是原子力显微镜(AFM)，图2b，c是透射电镜(TEM)图，c为b的放大图像。由图可看，获得的纳米粒子直径约为120nm，粒子分散均匀，粒径均匀。图4是调节溶液的pH在6～12时获得的Ddex包覆的布洛芬的纳米注射制剂的粒径与表面电位图。布洛芬纳米粒子表面带正电位，表明粒子表面由多糖构成。调节pH可以获得不同粒径的纳米粒子，粒子粒径在20～100nm之间。图5是不同布洛芬与多糖质量比下，DEAE dextran(Ddex)包覆的布洛芬的纳米注射制剂粒径与表面电位图。由图可以清晰地看出，颗粒平均大小在70nm左右，少数大的颗粒大小也不超过150nm，且颗粒分散均匀。图6a，b分别为用Ddex与MADdex包覆的布洛芬的纳米注射制剂在储存过程中和不同pH值溶液中的粒径与分布的变化图。由图可看到，储存6个月后，布洛芬的纳米颗粒的粒径只有稍许增加，粒径分布基本没有变化。在pH 1.0，5.8和7.0溶液中，纳米颗粒的粒径与分布没有太大的变化。图7是包覆布洛芬的混合多糖纳米注射制剂的原子力显微镜图。由图可看到，粒子粒径为150～200nm。具体实施方式下面结合实例对本专利技术作详细说明：实例1：(1)在25℃、pH值7下，将浓度为0.5g/ml的甲基丙烯酸与水溶性碳二亚胺溶解在水中，甲基丙烯酸与碳二亚胺的重量比为1∶2，搅拌2小时后，将二乙胺基乙基葡聚糖(Ddex)水溶液逐滴滴加入上述溶液中，Ddex与甲基丙烯酸的重量比为1∶0.5，滴加完毕后恒温1昼夜，所得溶液离心过滤，并置于三蒸水中透析7天后冻干，得含双键二乙胺基乙基葡聚糖(MADdex)，其1HNMR图见图1；(2)温度控制为25℃，将布洛芬、Ddex和MADdex溶于pH为12的NaOH溶液中，布洛芬的重量体积浓度为5mg/ml，布洛芬与Ddex和MADdex总量的质量比为1∶5，Ddex与MADdex的质量比为0.2；(3)搅拌情况下，将pH为3的HCl溶液逐滴滴加到步骤(2)所得的溶液中，用蒸馏水稀释后布洛芬浓度为1mg/ml，调节溶液中的pH到6；(4)将终浓度为0.2～1％、重量比为1∶1的(NH4)2S2O8与NaHSO3引发剂加入-->到步骤(3)所得的溶液中，搅拌情况下，在40℃下聚合8小时后，进行离心-洗涤，得到的布洛芬的MADdex注射试剂。其TEM图见图2。实例2：(1)在25℃、pH值7下，将浓度为1g/ml的丙烯酸与水溶性碳二亚胺溶解在水中，丙烯酸与碳二亚胺的重量比为1∶2，搅拌2小时后，将壳聚糖(CHI)酸溶液(pH 3.0)逐滴滴加入上述溶液中，CHI与丙烯酸的重量比为1∶1，滴加完毕后恒温1昼夜，所得溶液离心过滤，并置于三蒸水中透析7天后冻干，得含双键含双键壳聚糖(MA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水分散性纳米级布洛芬注射制剂，其特征在于它包括分散在蒸馏水中的纳米颗粒的布洛芬，包覆在纳米颗粒布洛芬表面的多糖和含双键多糖类生物大分子材料。

【技术特征摘要】
1.一种水分散性纳米级布洛芬注射制剂，其特征在于它包括分散在蒸馏水中的纳米颗粒的布洛芬，包覆在纳米颗粒布洛芬表面的多糖和含双键多糖类生物大分子材料。2.根据权利要求1所述的水分散性纳米级布洛芬注射制剂，其特征在于所说的布洛芬纳米颗粒的粒径为20～1000nm。3.根据权利要求1所述的水分散性纳米级布洛芬注射制剂，其特征在于包覆在纳米颗粒布洛芬表面的多糖为葡聚糖及其衍生物、壳聚糖、淀粉和纤维素中的一种或几种混合物。4.根据权利要求1所述的水分散性纳米级布洛芬注射制剂，其特征在于包覆在纳米颗粒布洛芬表面的含双键多糖类生物大分子材料为接枝甲基丙烯酸或丙烯酸的葡聚糖及其衍生物、壳聚糖、淀粉和纤维素中的一种或其混合物。5.根据权利要求1所述的水分散性纳米级布洛芬注射制剂的制备方法，其特征是包括以下步骤：(1)在0～40℃、pH值2～8下，将浓度为0.01-1g/ml的甲基丙烯酸或丙烯酸与水溶性碳二亚胺溶解在水中，甲基丙烯酸或丙烯酸与碳二亚胺的重量比为1∶1.5～1∶10，搅拌后，将多糖水溶液逐滴滴加入上述溶液中，多...

【专利技术属性】
技术研发人员：高长有，江兵兵，胡玲，沈家骢，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]