双环[2.2.1]庚烷衍生物用于制备神经保护药物组合物的用途制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的酸加成盐用于制备具有神经保护作用的药物组合物的用途，其中Ｒ↑［３］表示氢或羟基；Ｒ↑［１］表示氢或烷基；以及Ｒ↑［２］表示烷基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及双环[2.2.1]庚烷衍生物的新治疗用途。更特别的是，本专利技术涉及双环[2.2.1]庚烷衍生物用于制备具有神经保护作用的药物组合物的用途。
技术介绍
已知，在2位包含苯基、苯基烷基或噻吩基侧链的1，1，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷衍生物具有抗惊厥、运动力抑制、环己烯巴比妥麻醉加强和止痛作用(GB 2,065,122)。HU 212,547公开了所述化合物组中的一个优秀成员游离碱形式的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷及其药学上可接受的盐，尤其是延胡索酸盐。德伦环烷在不同的焦虑和应激动物模型中显示了相当大的作用。在Vogel惩处饮水试验(punished drinking test)中，德伦环烷在口服给予1和10mg/kg后是有活性的[Gacsalyi等，德伦环烷(EGIS-3886)在动物模型中的受体结合图和抗焦虑活性，Drug Dev.Res.40第338-348页，(1997)]。在群聚相互接触模型中，单剂0.7mg/kg口服治疗后，化合物增加了群聚相互接触所花费的时间。在明-暗实验中，[Crawley，J.N.地西泮对简单焦虑模型的行为作用的神经药理学特异性，Pharmacol.Biochem.Behavior，15第695-699页(1981)]，德伦环烷被证明在单一口服剂量3mg/kg皮下注射时是有活性的。在大理石掩埋实验，[Broekkamp，C.L.等，在小鼠对大理石掩埋和游泳诱导理毛行为作用的基础上能区分强安定剂和弱安定剂。Eur.J.Pharmacol.126p.223-229，(1986)]，口服治疗后，分子在10和30mg/kg下是有活性的。德伦环烷在提高的阳性迷津实验中(elevated plus maze test)是无效的，但是它在这个实验中能对抗由CCK引起的焦虑[Gacs ályi等，德伦环烷在动物模型中的受体结合图和抗焦虑活性，Drug Dev.Res.40p.338-348，(1997)]。除了这些抗焦虑作用外，德伦烷环在获得性无能实验中，在1和10mg/kg腹膜下注射剂量下能产生抗抑郁活性，该实验是已知的抑郁动物模型[Grial等，Biol.Psychiatry，23，237-242(1988)]。根据其受体图，德伦环烷主要与中枢5-HT2C和5-HT2A受体结合。德伦环烷的抗焦虑和抗抑郁作用能通过其与这些5-HT受体的亲合力得以解释。EP1,052,245记载了下式高纯度的德伦环烷 其含有小于0.2％的下式(1R，3S，4R)-3-[2-(N，N-二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2-酮。 式II德伦环烷的N-甲基衍生物记载于WO 98/17230中。这个化合物具有有价值的抗焦虑作用。根据本专利技术的一个方面，在此提供了通式I的双环[2.2.1]庚烷衍生物 其中R3表示氢或羟基；R1表示氢或烷基；和R2表示烷基及药学上可接受的酸加成盐用于制备具有神经保护作用的药物组合物的用途。本专利技术所基于的认识是通式I化合物对由全脑缺血所导致的神经损伤和随后的行为参数(自主运动)的病理变化产生了保护作用。这个作用不依赖于其已知的作用方式以及其抗焦虑和降低应激的作用，因为利坦色林，一种5-HT2A/2c拮抗剂，例如，具有能与德伦环烷相比拟的作用方式的化合物，在同样的局部缺血模型中没有显示神经保护活性(Piera，M.J.，等，5-HT2A受体拮抗剂对降低沙鼠暂时性全脑缺血3分钟后脑损伤没有效果，Fundana.Clin.Pharmacol，9第562-568页，1995)。通式I化合物的这个作用使它们适于治疗由急性脑损伤和脊髓损伤例如中风、脑血管痉挛引起的疾病，以及由意外导致的头和脊髓损伤引起的神经元死亡疾病，同时也使它们适于改善由神经元损耗导致的行为参数并且也能治疗慢性神经变性疾病例如多发性硬化、运动神经元疾病(amyoptrophic侧索硬化，ALS，)Creutzfeld-Jakob疾病等。除非另有指明，本专利说明书对术语的定义如下。术语“低级烷基”指的是包含1-4个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、二级丁基等。术语“药学上可接受的酸加成盐”指的是与药学上可接受的无毒无机或有机酸形成的盐。就盐的构成来说，能被使用的例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、蚁酸、乳酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、延胡羧酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等。特别优选与延胡羧酸形成的盐。我们的专利技术的一个优选实施方案是使用通式I化合物或其酸加成盐来制备适合减小急性局部缺血或创伤性头和脊髓损伤后果，尤其是各种类型的中风或脑血管痉挛、严重的脑血管闭塞、神经元损耗以及在由意外导致的头和脊髓损伤中的机能性后果的药物组合物。我们的专利技术的另一个优选实施方案是使用通式I化合物或其酸加成盐来制备适合治疗神经变性疾病的药物组合物。我们的专利技术的另一个优选实施方案是使用通式I化合物或其酸加成盐来制备适合治疗运动神经元疾病(ALS)、多发性硬化或Creutzfeld-Jakob疾病的药物组合物。我们的专利技术的另一个优选实施方案是使用通式I化合物或其酸加成盐来制备适合预防中风，在首次中风事件后就能开始预防性治疗的药物组合物。通式I化合物的神经保护性剂量能在很宽的范围内变化，并取决于多种因素例如所给活性成分的活性、受治患者的体重、年龄和状况、受治疾病的严重度，给药形式，这些始终由大夫决定。日神经保护剂量优选在约0.1mg/kg到150mg/kg之间，特别优选在约1mg/kg到约150mg/kg之间，特别有利的是在约10mg/kg到约150mg/kg之间。至于通式I化合物，优选被使用的是(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷或其药学上可接受的酸加成盐，尤其是(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-延胡索酸盐。根据本专利技术能被优选使用的其它通式I化合物是以下物质(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7三甲基-双环[2.2.1]庚烷；(1R，2S，7R)-2-苯基-2-(2-甲基氨基乙氧基)-7-羟甲基-1，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷；或(1R，2S，7R)-2-苯基-2-(2-乙基氨基乙氧基)-7-羟甲基-1，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷或以上化合物的药学上可接受的酸加成盐。根据本专利技术最优选的实施方案，式II的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷或其药学上可接受的酸加成盐，尤其是(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-延胡索酸盐能被用于制备神经保护药物组合物。根据本专利技术特别优选的实施方案，对于通式I化合物，使用了式II的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［３］表示氢或羟基；Ｒ↑［１］表示氢或烷基；和Ｒ↑［２］表示烷基以及药学上可接受的酸加成盐用于制备具有神经保护作用的药物组合物的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】HU 2003-6-23 P03019061.通式化合物 其中R3表示氢或羟基；R1表示氢或烷基；和R2表示烷基以及药学上可接受的酸加成盐用于制备具有神经保护作用的药物组合物的用途。2.根据权利要求1的用途，用于制备适于降低急性局部缺血或创伤性头和脊髓损伤后果，尤其是各种类型的中风或脑血管痉挛、严重的脑血管闭塞、神经元损耗以及在由意外导致的头和脊髓损伤情况中的功能性后果的药物组合物。3.根据权利要求1的用途，用于制备具有慢性神经变性作用的药物组合物。4.根据权利要求3的用途，用于制备适于治疗运动神经元疾病(ALS)、硬化多发性或Creutzfeld-Jakob疾病的药物组合物。5.根据权利要求1-4任一项的用途，其中使用(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷(德伦环烷)或药学上可接受的酸加成盐作为通式I化合物。6.根据权利要求5的用途，其中使用(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-延胡索酸盐(德伦环烷-延胡索酸盐)作为通式I化合物。7.根据权利要求1的用途，其中使用包含不超过0.2％的式III的(1R，3S，4R)-3-[2-(N，N-二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚烷-2-酮 或药学上可接受的酸加成盐的式II的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷 或药学上可接受的酸加成盐作为通式I的化合物。8.根据权利要求7的用途，其中使用包含不超过0.2％的(1R，3S，4R)-3-[2-(N，N-二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-酮-延胡索酸盐的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-延胡索酸盐作为通式I的化合物。9.根据权利要求1-4任一项的用途，其中使用(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7三甲基-双环[2.2.1]庚烷、(1R，2S，7R)-2-苯基-2-(2-甲基氨基乙氧基)-7-羟甲基-1，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷或(1R，2S，7R)-2-苯基-2-(2-乙基氨基乙氧基)-7-羟甲基-1，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：I高恰伊，G吉格莱尔，LG哈尔辛，G莱沃伊，K莫里茨，A希莫，G塞内西，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]