用于治疗抑郁症的5-羟色胺再摄取抑制剂和1型甘氨酸转运蛋白抑制剂的联合药物制造技术

本发明专利技术涉及为５－羟色胺再摄取抑制剂的化合物和为ＧｌｙＴ－１抑制剂的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，例如广泛性焦虑症、惊恐性焦虑、强迫性神经失调、急性应激障碍、创伤后应激性障碍和社交焦虑障碍、进食失调例如暴食症、厌食症和肥胖症、恐怖症、心境恶劣、月经前综合症、认知障碍、冲动控制障碍、注意力不集中的过度反应症、滥用药物或其它响应５－羟色胺再摄取抑制剂的机能紊乱。本发明专利技术还涉及包含５－羟色胺再摄取抑制剂和ＧｌｙＴ－１抑制剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)和1型甘氨酸转运蛋白(GlyT-1)抑制剂的组合。相应的，本专利技术涉及某些化合物的用途，以及具有5-羟色胺再摄取抑制剂活性和GlyT-1抑制剂活性的化合物的组合物用于治疗抑郁症和其它的情感障碍。
技术介绍
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(以下称为SSRI)已经成为治疗抑郁症、某些类型的焦虑症和社交恐怖症的首选疗法，因为它们有效、耐受性好，和经典的三环抗抑郁药相比具有良好的安全性。然而，关于抑郁症和焦虑症的临床研究显示，SSRI无疗效相当多，最高达30％。另外，在抗抑郁治疗中常常被忽视的因素是顺从性，其对患者继续药物治疗的动机具有相当深刻的影响。首先，SSRI的疗效存在延迟。有时在治疗的第一周症状甚至会恶化。第二，性功能障碍是所有SSRI共有的副作用。不解决这些问题，抑郁症和焦虑症的药物疗法就不可能有真正的进展。为了解决无效性，精神科医师有时采用增强策略。抗抑郁疗法的增强可以通过协同给予情绪稳定剂例如碳酸锂或三碘甲状腺原氨酸或使用电击得以实现。1993年，Artigas等人描述了使用吲哚洛尔的增强策略(TrendsPharmacol.Sci.1993，14，p 262-263)。Artigas的办法基于动物的脑内微透析实验。实际上，后来Blier和他同事开展的基于脱敏假说的神经化学研究表明，抗抑郁药在疗效上的延迟和5-羟色胺自身受体的逐渐脱敏有关(Blier et al.J.Clin.Psycipharmacol.1987，7suppl.6，24S-35S)。它们的假说中的关键点在于，SSRI对控释的体树自身受体(5-HT1A)的影响限制了5-羟色胺在末梢区域的释放，因此在这些区域具有5-羟色胺摄取抑制作用。大鼠微透析实验支持了该假说，实验显示，由单剂量SSRI引发的胞外5-HT增加被协同给予5-HT1A自身受体拮抗剂增强(Invernizzi et al.Brain Res，1992，584，p 322-324 andHjorth，S.，J.Neurochem，1993，60，p776-779)。已在几个研究中评估了联合给予抑制5-羟色胺再摄取的化合物和5-HT1A受体拮抗剂的效果(Innis，R.B.et al.Eur.J.Pharmacol.1987，143，p.1095-204and Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol，1995，115，p1064-1070，Blier，P.et al.Trends in Pharmacol.Science 1994，15，220)。这些研究发现，5-HT1A受体拮抗剂能消除由5-羟色胺再摄取抑制剂引起的5-羟色胺神经传递起始制动，因此令5-羟色胺的传递立即增强并快速启动治疗作用。已提交了几个专利申请，其包括5-HT1A拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂的组合治疗抑郁症的用途(参见例如EP-A2-687472和EP-A2-714 663)。另一种增加末梢5-HT的方法是通过阻断5-HT1B自身受体。大鼠微透析实验的确显示，一种实验性5-HT1B受体拮抗剂GMC2-29加强西酞普兰增加海马区5-HT的效应。也已提交了几个专利申请，其包括SSRI和5-HT1B拮抗剂或部分激动剂的组合(WO 97/28141，WO 96/03400，EP-A-701819和WO99/13877)。谷氨酸是脑内最重要的兴奋性神经递质，通过离子型受体和代谢型受体介导它的效应。离子型NMDA受体参与GABA能神经元、5-羟色胺能神经元、多巴胺能神经元和肾上腺素能神经元的谷氨酸能兴奋。NMDA受体受甘氨酸的正性调节。功能性NMDA受体复合物由NR1和NR2亚基结合而成，其分别含有甘氨酸和谷氨酸的识别位点(Danysz W & Parsons C.G.，Pharmacological reviews，vol 50pp597-664(1998))。位于毗邻神经胶质细胞中的GlyT-1转运蛋白调节NMDA受体复合物周围的内源性甘氨酸水平。因此，抑制GlyT-1转运蛋白致使甘氨酸水平增加和NMDA受体激活(Danysz W & Parsons C.G.，Pharmacological reviews，vol 50pp597-664(1998))。抑郁症(慢性重度压力和慢性轻度压力)的临床前模型已显示涉及NMDA受体复合物(Novak G.et al.，Polish Journal of Pharmacology，vol58pp365-369(1998))。而且，在慢性轻度压力模型中甘氨酸位点的部分激动剂显示了抗抑郁样效应(Papp M.& Moryl E.，EuropeanJournal of Pharmacology，vol 316pp145-151(1996))。专利技术详述现在令人惊讶地发现，GlyT-1抑制剂会增强SRI的效果，尤其是SSRI对胞外5-HT水平的效果。因此暗示SSRI和GlyT-1抑制剂的组合提供了5-HT再摄取抑制的性质和GlyT-1抑制剂的性质，比单独使用SSRI有更好的疗效和更快的启动。因此本专利技术提供GlyT-1抑制剂用于制备药物组合物的用途，该药物组合物和5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)联用。本专利技术涉及使用为5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物和为GlyT-1抑制剂的另一种化合物，制备药物组合物以治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，例如广泛性焦虑症、惊恐性焦虑、强迫性神经失调、急性应激障碍、创伤后应激性障碍和社交焦虑障碍、进食障碍例如暴食症、厌食症和肥胖症、恐怖症、心境恶劣、月经前综合症、认知障碍、冲动控制障碍、注意力不集中的过度反应症、滥用药物或任何其它响应5-羟色胺再摄取抑制剂的疾病。本专利技术也涉及GlyT-1抑制剂制备药物组合物的用途，该组合物用于增强和加快启动5-羟色胺再摄取抑制剂的疗效。而且，本专利技术还涉及GlyT-1抑制剂制备药物组合物的用途，该组合物用于增强或加快启动5-羟色胺再摄取抑制剂的疗效。而且，本专利技术涉及为5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物和为GlyT-1抑制剂的化合物的组合制备药物组合物或由部件药盒(kit-of-parts)的用途，该组合物或药盒用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，例如广泛性焦虑症、惊恐性焦虑、强迫性神经失调、急性应激障碍、创伤后应激性障碍和社交焦虑障碍、进食失调例如暴食症、厌食症和肥胖症、恐怖症、心境恶劣、月经前综合症、认知障碍、冲动控制障碍、注意力不集中的过度反应症、滥用药物或任何其它响应5-羟色胺再摄取抑制剂的疾病。此外，本专利技术涉及为5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物和为GlyT-1抑制剂的化合物制备药盒的用途，该药盒用于治疗抑郁症、焦虑症和其它的情感障碍，例如广泛性焦虑症、惊恐性焦虑、强迫性神经失调、急性应激障碍、创伤后应激性障碍和社交焦虑障碍、进食失调例如暴食症、厌食症和肥胖症、恐怖症、心境恶劣、月经前综合症、认知障碍、冲动控制障碍、注意力不集中的过度反应症、滥用药物或任何其它响应5-羟色胺再摄取抑制剂的疾病。在另一方面本专利技术涉及药物组合物，其包含为5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物和为GlyT-1抑制剂的另一种化合物的组合，以本文档来自技高网...

【技术保护点】
为５－羟色胺再摄取抑制剂的化合物和为ＧｌｙＴ－１抑制剂的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，例如广泛性焦虑症、惊恐性焦虑、强迫性神经失调、急性应激障碍、创伤后应激性障碍和社交焦虑障碍、进食失调例如暴食症、厌食症和肥胖症、恐怖症、心境恶劣、月经前综合症、认知障碍、冲动控制障碍、注意力不集中的过度反应症、滥用药物或任何其它响应５－羟色胺再摄取抑制剂的疾病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DK 2003-8-21 PA2003011981.为5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物和为GlyT-1抑制剂的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，例如广泛性焦虑症、惊恐性焦虑、强迫性神经失调、急性应激障碍、创伤后应激性障碍和社交焦虑障碍、进食失调例如暴食症、厌食症和肥胖症、恐怖症、心境恶劣、月经前综合症、认知障碍、冲动控制障碍、注意力不集中的过度反应症、滥用药物或任何其它响应5-羟色胺再摄取抑制剂的疾病。2.GlyT-1抑制剂用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物与5-羟色胺再摄取抑制剂联合使用。3.GlyT-1抑制剂用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于增强和/或加快启动5-羟色胺再摄取抑制剂的疗效。4.权利要求2-3中任一项的用途，其中所述5-羟色胺再摄取抑制剂用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，包括广泛性焦虑症、惊恐性焦虑、强迫性神经失调、急性应激障碍、创伤后应激性障碍和社交焦虑障碍、进食失调例如暴食症、厌食症和肥胖症、恐怖症、心境恶劣、月经前综合症、认知障碍、冲动控制障碍、注意力不集中的过度反应症、滥用药物或任何其它响应SRI的疾病。5.权利要求1-4中任一项的用途，其中SRI选自SSRI。6.权利要求1-5中任一项的用途，其中SRI选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明。7.权利要求1-6中任一项的用途，其中GlyT-1抑制剂选自1)N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}甘氨酸乙酯，2)N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸乙酯，3)N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}甘氨酸，4)N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，5)N-{3-[1-(3-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，6)N-{3-[1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，7)N-{3-[1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基(1-乙基)甘氨酸，8)N-{3-[1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基)-N-甲基甘氨酸，9)N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，10)N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸，11)N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基(1-乙基)甘氨酸，12)N-{3-[4-氯-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，13)N-{3-[4-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，14)N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸，15)N-{3-[6-氯-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，16)N-{3-[6-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，17)N-{3-[6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，18)N-{3-[6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，19)N-{3-[5-氟-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，20)N-{3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，21)N-{3-[5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，22)N-{3-[5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸，23)N-{3-[5-氰基-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，24)N-{3-[5-氰基-1-(4-氰基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸，25)N-{3-[5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，26)N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，27)N-{2-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]乙基}-N-甲基甘氨酸，28)N-{3-[5-氯-1-(4-氯-苯基)-二氢茚-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，29)N-{3-[5-氯-1-(4-氯-苯基)-二氢茚-1-基]-丙基}-N-甲基丙氨酸，30)N-{3-[3-环-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，31)N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢-苯并[c]噻吩-1-基)-丙基]-N-甲基甘氨酸，32)N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢-苯并[c]噻吩-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，33)N-{3-[1-(4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，34)N-{3-[5-溴-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，35)N-{2-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，36)N-[3-(3-甲基-1-苯基-1H-茚-1-基)-丙基]-N-甲基甘氨酸，37)N-[3-(5-氯-1-噻吩-2-基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基甘氨酸，38)N-[3-(5-氯-1-噻吩-2-基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基(1-乙基)-甘氨酸，39)N-[3-(3-甲基-1-苯基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，40)N-[3-(3-甲基-1-苯基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基(1-乙基)-甘氨酸，41)N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-N-甲基丙氨酸，42)N-[3-(3，3-二甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-N-甲基丙氨酸，43)N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-N-甲基-(1-乙基)甘氨酸，44)N-[3-(3，3-二甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙基]-N-甲基-(1-乙基)甘氨酸，45)N-[3-(3，3-二乙基-1-苯基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，46)N-[3-(3，3-二乙基-1-(4-氯-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，47)N-[3-(3，3-二乙基-1-(4-氯-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基甘氨酸，48)N-[3-(1-苯基-1，3-二氢-苯并[c]噻吩-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，49)N-{3-[1-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-二氢茚-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，50)N-{3-[1-(4-氯-苯基)-3，...

【专利技术属性】
技术研发人员：M迪德里克森，S霍格维利格尔斯，J阿恩特，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]