局部耳用组合物及局部治疗或预防耳感染的方法技术

包含氮杂内酯类抗生素的局部耳用组合物。包含氮杂内酯类抗生素和药物的局部耳用组合物。包含氮杂内酯类抗生素和聚合物助悬剂的局部耳用组合物。以及用氮杂内酯类抗生素组合物治疗或预防耳感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包含氮杂内酯类(azalide)抗生素的局部耳用组合物，还涉及氮杂内酯类抗生素在治疗和/或预防耳感染的方法中的用途。2.
技术介绍
氮杂内酯类抗生素制剂已知用于治疗眼感染。见InSite Vision，Inc.的美国专利6,239,113 B1与6,569,443 B1和美国专利申请公开2003/0206956 A1与2003/0143259A1。耳感染可以通过局部注射、全身给药或局部施用抗生素来治疗。然而，治疗耳组织中的感染仍然具有挑战性和/或有问题，因为难以将抗生素递送到受感染组织。简单和直接向耳局部施用抗生素的方法具有几个益处，包括与全身给药相比避免副作用和降低发生抗性细菌株的机会。然而，由于多种原因，很多抗生素不适合局部施用于耳。另一个问题是抗生素对耳有毒性。毒性反应包括发红和肿胀和/或产生分泌物。毒性对局部给药尤其成问题，因为存在浓度依赖现象。尽管药物可能在最小有效浓度时无毒，但浓度增加如与局部给药相关的浓度增加完全可以引起毒性反应。经口或全身给药显示药物与耳组织相容的事实不能预测或解决与局部给药相关的毒性问题。局部抗生素的其他不适合之处是患者进行局部给药的可实施性。假设足够高浓度的抗生素可用于在靶组织内达到有效剂量而无毒性反应，但这种施用可能是刺激性的。刺激反应包括暂时性灼热或针刺感和/或引起炎症。患者可能仅因为刺激就不依从给药方案。由于不依从给药方案，治疗效果降低或消除。用于耳局部给药的抗生素实例包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类和磺胺类。然而，已知的局部抗生素的给药通常是大范围且不方便的方案。这种大范围的给药方案是不方便的，而且可能难以获得患者的依从性。而方案依从性越低，则治疗效果越差。诸如环丙沙星的喹诺酮类抗生素之前已经用于治疗耳感染。然而，尽管目前可获得喹诺酮治疗的一般疗效，仍需要基于使用抗生素的改进组合物和治疗方法，它们比现有抗生素更有效地抗关键性耳病原体尤其是细菌感染，而且发生这些病原体抗性的倾向更低。儿童使用口服抗生素治疗耳感染具有有限的疗效，并有产生对口服抗生素的病原体抗性的严重风险。因此，仍然需要对耳局部治疗有效的抗生素。希望提供有效抗广谱细菌并可以采用容易、有效的方案给药的局部制剂。
技术实现思路
申请人已经发现氮杂内酯类抗生素适合对耳局部给药，以治疗和/或预防耳感染。本专利技术涉及包含氮杂内酯类抗生素的局部耳用组合物和使用这种局部耳用组合物治疗耳的方法。所述治疗包括向耳局部施用有效量的氮杂内酯类抗生素，以治疗或预防耳组织内的感染。本专利技术包括含至少一种氮杂内酯类抗生素的局部耳用组合物治疗耳感染的用途，以及使用局部耳用组合物在手术前消毒手术创面和在耳组织手术或其它创伤后预防性使用以使感染风险最小化的用途。本专利技术的局部耳用组合物还可以在耳手术期间施用于受感染组织，以预防或减轻手术后感染。本文所用术语“治疗”及其衍生词的含义包括对已有感染的治疗和预防或降低感染风险的治疗。本专利技术的局部耳用组合物配制用来局部施用于耳组织。所述局部耳用组合物优选是无菌的，并具有特别适于施用于耳组织的物理性质(如摩尔渗透压浓度和pH)，所述组织包括由于已有疾病、创伤、手术或其它身体条件而受影响的组织。本专利技术局部耳用组合物中抗生素浓度将根据组合物的预定用途(如治疗已有感染或预防手术后感染)和所选特定抗生素的抗微生物活性而变化。可以通过局部施用无菌溶液或悬液、或可比量的药膏、凝胶或其它固体或半固体组合物向受感染耳组织给予局部耳用组合物。所述局部耳用组合物还可以配制成灌洗液，在清洁或手术期间施用于受感染耳组织。本专利技术的优选形式包括形成或提供与耳接触足够长时间的氮杂内酯类抗生素的储库，以允许最小抑制浓度(MIC)的氮杂内酯类抗生素扩散入耳靶组织的细胞中。一旦超过MIC阈值，由于其长半寿期，治疗有效浓度的氮杂内酯类抗生素将在组织中保持相当长时间。因此本专利技术某些优选形式的优点是简化的给药方案。例如，一或两次局部施用可提供足够的组织浓度，使受感染组织中保持持续几天的抑制浓度。因此，完全的治疗方案可以仅包括一或两次局部施用。本专利技术涉及包含氮杂内酯类抗生素的局部耳用组合物。本专利技术不涉及全身治疗的方法或影响全身的组合物。在一个实施方案中，所述局部耳用组合物可以是由氮杂内酯类抗生素的水悬液、聚合物助悬剂和润湿剂组成的持续释放组合物。在一个实施方案中，所述局部耳用组合物可以是由氮杂内酯类抗生素的水悬液和聚合物助悬剂组成的持续释放组合物。具体实施例方式氮杂内酯(azalides)是大环内酯抗生素的已知亚类。偶尔在文献中也称这些化合物为azolides，这两种拼写应该认为具有相同含义。用于本专利技术的氮杂内酯类抗生素可以通过商业途径获得或容易由本领域技术人员通过已知反应技术获得。氮杂内酯类抗生素可以从红霉素A形成，红霉素A是红色链霉菌菌株的培养期间形成的天然存在化合物。然而，不要求实际必须从红霉素形成氮杂内酯类抗生素。“氮杂内酯类抗生素”可以是氮原子插入内酯环的衍生红霉素A结构。红霉素结构的其它变体也包括在术语“氮杂内酯类抗生素”范围内。这些另外的变体包括将例如6和/或12位的羟基转化为烷氧基、尤其是甲氧基(所谓的“O-甲基化”形式)。这些化合物描述于美国专利5,250,518中，其全部内容经引用并入本文。其它变体涉及糖基团的衍生物，例如，3”去甲氧基衍生物和在糖环上如4”位处形成氧或肟基，例如美国专利5,441,939所述，其全部内容经引用并入本文。本专利还教导内酯环的11和12位处的相邻羟基可以用单个碳酸酯或硫代碳酸酯基替换。简而言之，用于本专利技术目的的氮杂内酯类抗生素是红霉素结构的任何衍生物，其含有带环氮的15元内酯环，优选环氮在9位，和经糖苷键与内酯环在5位和3位连接的糖基，并且它仍然表现出抑菌或杀菌活性。优选的氮杂内酯类抗生素由式(I)及其药学上可接受的盐所代表。 R1和R2各自独立地代表氢原子或甲基。优选R1和R2中至少一个是氢原子。阿奇霉素，即N-甲基-11-氮-10-脱氧-10-二氢红霉素的通用名，对应于R1和R2都是氢原子的式(I)化合物。阿奇霉素公开于美国专利4,474,768和4,517,359中，各专利的全部内容经引用并入本文，它是最优选的氮杂内酯类抗生素。氮杂内酯的一种形式是二氢化物形式的阿奇霉素(阿奇霉素二水合物)。阿奇霉素已经用作口服抗生素并且以商品名Zithromax由辉瑞公司(PfizerInc.)全球销售。阿奇霉素是广谱抗生素，在体外一般比红霉素更有效。而且，因为阿奇霉素是氮杂内酯，因而具有环氮原子，与红霉素相比它表现出改进的酸稳定性、半寿期和细胞吸收。阿奇霉素在包括吞噬性血细胞的细胞中的高吸收和驻留允许全身性给予的阿奇霉素被优先递送至感染部位。其机制被认为如下摄入的阿奇霉素经肠吸收入血流，由此进入身体的大部分细胞，其中包括白细胞。在对体内感染的反应中，白细胞，包括含阿奇霉素的白细胞被吸引到感染部位。当白细胞死亡时释放阿奇霉素。随着越来越多的白细胞达到感染部位并死亡，周围组织中阿奇霉素浓度增加，并最终超过MIC。一旦到达感染部位，由于其半寿期长，阿奇霉素在组织中保持很长时间，使得阿奇霉素在感染部位的有效浓度在停止给药后持续很多天。尽管经口服阿奇霉素能到达耳的很多组织和流体，但现本文档来自技高网...

【技术保护点】
局部耳用组合物，包含氮杂内酯类抗生素和耳可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-8-31 10/929,5461.局部耳用组合物，包含氮杂内酯类抗生素和耳可接受的载体。2.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物包含不同于氮杂内酯类抗生素的另外的药物。3.根据权利要求2的局部耳用组合物，其中所述另外的药物选自抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、消炎剂和抗变态反应剂。4.根据权利要求2的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物还包含聚合物助悬剂或润湿剂。5.根据权利要求2的局部耳用组合物，其中所述另外的药物是甾体类消炎剂。6.根据权利要求5的局部耳用组合物，其中所述甾体类消炎剂选自乙酸泼尼松龙、氟米龙、地塞米松及其药学上可接受的盐。7.根据权利要求2的局部耳用组合物，其中所述另外的药物是非甾体类消炎剂。8.权利要求7的治疗耳的方法，其中所述非甾体类消炎剂选自双氯芬酸、氟比洛芬、酮洛酸和舒洛芬。9.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物包含聚合物助悬剂。10.根据权利要求9的局部耳用组合物，其中所述聚合物助悬剂是水可溶胀、不溶于水的交联羧乙烯基聚合物。11.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述氮杂内酯类抗生素是式(I)的化合物 其中R1和R2各自独立地代表氢原子或甲基。12.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是至少约5.0％。13.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是约0.01％-约10％。14.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是约0.01％-约2％。15.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述氮杂内酯类抗生素的量是约1％-约2％。16.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物是储库的形式。17.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物是水溶液、水悬液、油或插入物的形式。18.根据权利要求1的局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物不含对耳生理有害或耳有害的成分。19.治疗耳的方法，包括向耳局部施用局部耳用组合物，其中所述局部耳用组合物包含氮杂内酯类抗生素和眼可接受的载体，所述氮杂内酯类抗生素的量可有效治疗耳组织中的感染。20.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱尔M鲍曼，桑托什库马尔钱德拉塞克兰，埃尔温C西，
申请(专利权)人：内明股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]