2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成制造技术

技术编号:5736268 阅读:362 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术是关于2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成:以氯化苄或溴化苄为起始原料,与乙酸钠发生酯化反应,生成乙酸苄酯;乙酸苄酯与2-氯丙酰氯发生酰化反应,生成2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮;2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮与辛戊二醇经缩合反应,又经分子重排反应,生成2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸;最后,2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸经水解和溴代反应,生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成以氯化苄或溴化苄为起始原料,与乙酸钠发生酯化反应,生成乙酸苄酯;乙酸苄酯与2-氯丙酰氯发生酰化反应,生成2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮;2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮与辛戊二醇经缩合反应,又经分子重排反应,生成2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸;最后,2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸,经水解和溴代反应,生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。关于2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法,国内外已见报道。中国新药杂志(2000,9(11),)报道,以甲苯为原料,合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。又经烷基化、水解和脱羧反应,合成洛索洛芬钠。总得率40%以上。黑龙江科技信息(2004(8),191-191)报道,以甲苯为起始原料,经过酰化、缩酮、重排、水解和溴代反应,合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。用于合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸乙酯。中国专利公开CN1294115介绍,以2-氯丙酰氯为起始原料,经Friedel-Crafts反应,得2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-酮,再与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下,甲苯共沸脱水得到缩酮,在氧化锌、氧化铜的催化下,水解、酸化后得到2-(4-甲基苯基)丙酸,溴化后得2-(4-溴甲基苯基)丙酸。本专利技术是以氯化苄或溴化苄为起始原料,经酯化反应,生成乙酸苄酯;经酰化反应,生成2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮;经缩合反应,又经分子重排反应,生成2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸;最后,在氢溴酸存在下,经水解和溴代反应,生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。酯化反应是在常压和回流温度下进行的,使用水作为溶剂,氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂。氯化苄或溴化苄与乙酸钠发生酯化反应,生成乙酸苄基酯。酯化反应在回流状态下进行,保持10~25小时,最适宜的时间为10~15小时。较长的反应时间有利于酯化反应的完全。物料的摩尔比为水∶卤化苄∶乙酸钠∶催化剂=20.00~100.00∶1.00∶1.00~1.10∶0.001~0.03。酯化反应所生成的酯为比水重的液体。分水后,可以使用饱和食盐水洗涤2~3次,再用水洗涤2次。用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后,即得到乙酸苄酯,可以作为下一步反应的原料。产品得率不少于95%,含量98%以上。酯化反应的化学方程式如下 酰化反应是使用1,2-二氯乙烷作为溶剂,无水三氯化铝为催化剂,在-5℃~10℃温度下,最适宜的温度为0℃~5℃,乙酸苄酯与2-氯丙酰氯发生酰化反应,生成2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮。反应时间为5~15小时,最适宜时间为10~12小时。物料的摩尔比例为乙酸苄酯∶三氯化铝∶2-氯丙酰氯∶1,2-二氯乙烷=1.00∶1.00~2.50∶1.00~1.20∶10.00~20.00。酰化反应后,倒入冰水中冰解,所用的冰水量为物料的5~20倍,温度不超过50℃。通过分液,水层用1,2-二氯乙烷提取两次。合并有机层,用饱和食盐水洗二次,水洗二次。减压回收溶剂,残液倒入2~4倍的石油醚中,冷却-5℃~2℃,结晶2小时以上,过滤,得白色固体即为2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮。产率可达到85%以上,含量98%以上。酰化的化学反应方程式如下 缩合反应所使用的溶剂是1,2-二氯乙烷,对甲基苯磺酸为催化剂,在回流状态下,保持反应20~30小时,最适宜的回流时间为20~25小时,更长的反应时间有利于缩合反应。乙酸苄酯基-2-氯-1-丙酮与辛戊二醇发生缩合反应生成一种过度中间体。该过度中间体不需分离,即可在氧化锌催化剂作用下,发生分子重排反应,生成2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸。重排反应的温度为100℃~190℃,时间为2~12小时。物料的摩尔比例为乙酸苄酯基-2-氯-1-丙酮∶辛戊二醇∶对甲基苯磺酸∶氧化锌=1.00∶1.10~2.50∶0.01~0.10∶0.50~1.50。化学反应方程式如下 缩合反应结束后,冷却降至室温,加入1.0~1.5倍的水,混合后分水。水层用1,2-二氯乙烷提取。合并有机层,用饱和食盐水洗二次,水洗二次,脱水后,回收大部分溶剂,加入氧化锌作为构型转换催化剂,在100℃~190℃进行分子的重排反应。重排时间为2~12小时。重排结束后,降温至70℃以下,补加0.5倍的1,2-二氯乙烷,滴加30%的氢氧化钠溶液,其使用量按摩尔计为2-(4-苄醇基)丙酸的1.1~1.5倍。滴加完毕后,加热回流3~6小时。降温至60℃以下,加入与溶剂等质量的水,充分搅拌后,静置分水,有机层用水洗涤。合并水层,用48%氢溴酸酸化,调HP=1~2,析出油状物,即为2-(4-苄醇基)丙酸的粗品。减压蒸馏该油状物,得到可作为下一步溴代反应原料的2-(4-苄醇基)丙酸。产品得率90%以上,含量96%以上。缩合与重排的化学反应方程式如下 溴代反应是2-(4-苄醇基)丙酸与48%的氢溴酸,在有硫酸或无硫酸条件下,加热回流3~10小时,冷却结晶得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品。物料的摩尔比例为2-(4-苄醇基)丙酸∶氢溴酸∶硫酸=1.00∶1.00~5.50∶0.00~5.00。水解与溴代的化学反应方程式如下 粗品2-(4-溴甲基苯基)丙酸可以使用石油醚与乙酸乙酯(重量比4∶1)的混合液,经重结晶法精制。产品得率85%以上,含量99%以上。实例1乙酸苄酯的合成在500ml三口烧瓶中,加入300ml的水和18.1g醋酸钠。加热搅拌,控制温度不超过75℃。待乙酸钠全溶后,加入25.20g氯化苄和催化剂0.15g,加热回流12小时后,仃止搅拌,净置分层。分去上层水,并将下层油干燥后,作为下一步反应的原料。油层重28.65g,产率95.53%。2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮制备方法在500ml三口烧瓶中,加入300ml 1,2-二氯乙烷、30.1g乙酸苄酯和52.5g三氯铝,混合搅拌,降温至0℃,滴加27.5g 2-氯丙酰氯。滴毕再同温反应8小时,然后倒入冰水中冰解。分液,水层用1,2-二氯乙烷(50×2)提取。合并有机层,用饱和食盐水洗二次,水洗二次,减压回收溶剂,残液冷却,加入石油醚80ml,冷却0~-5℃结晶2小时,过滤,得白色固体41.73g,产率85.3%,测含量98.6%。2-(4-苄醇基)丙酸的制备在2000ml三口烧瓶中,加入250ml 1,2-二氯乙烷、36.0g2-氯-乙酸苄酯基-1-丙酮、34.5g新戊二醇甲醇和1.80g对甲基苯磺酸。混合搅拌,在回流状态下,反应20小时左右,同时将水随时分净。冷却降温至室温,加入1.1倍的水,混均后分水。水层用1,2-二氯乙烷(60×2)提取。合并有机层,用饱和食盐水洗一次,水洗二次,脱水后,回收大部分溶剂,在加入14.5g氧化锌,在140℃下搅拌2小时。反应毕,补加150ml 1,2-二氯乙烷,滴加30%氢氧化钠(500ml),加热回流4小时后,降温至70℃左右。加入水300ml,搅拌0.5小时,分液,有机层用水(200ml×3)洗涤。合并水层,用48%HBr溶液调PH=1~2,析出油状物。分出有机层,经干燥和减压蒸馏得2-(4-苄醇基)丙酸24.45g,得率90.56%,含量96.50%,可作为下一步反应的原料。2-(4-溴甲基苯基)丙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法,其特征在于以氯化苄或溴化苄为起始原料,经酯化反应,生成乙酸苄酯;经酰化反应,生成2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮;经缩合反应,又经分子重排反应,生成2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸;最后,经水解和溴代反应,生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:胡晓王玉成王友志王理想王进孙强刘璇刘超
申请(专利权)人:徐州瑞赛科技实业有限公司
类型:发明
国别省市:32[中国|江苏]

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