包含甲福明和维达列汀的配制物制造技术

本发明专利技术涉及包含二肽基肽酶Ⅳ（ＤＰＰ－Ⅳ）抑制剂、优选维达列汀和甲福明的配制物、包含该配制物的片剂及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及如本文所述的药物配制物或压制片，其中该分散体含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中在片剂中至少60％、优选80％、最优选90％的粒度分布大于10μm。 术语“其中甲福明为颗粒形式”指DPP-IV抑制剂不存在于含有甲福明的颗粒中。 术语“其中至少60％、优选80％、最优选90％”指至少60％、优选至少80％、最优选至少90％。 术语“其中至少25％、优选35％、最优选45％”指至少25％、优选至少35％、最优选至少45％。 特别而言，本专利技术涉及如本文所述的药物配制物或压制片，其中该分散体含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中在片剂中至少25％、优选35％、最优选45％的粒度分布在50至150μm之间。 在第二项实施方案中，本专利技术涉及如本文所述的药物配制物或压制片，其中该分散体含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中 i)在片剂中至少60％、优选80％、最优选90％的粒度分布低于250μm，优选在10至250μm之间； ii)在25℃和60％RH下1周后片剂中的含水量低于10％。 优选本专利技术涉及如本文所述的药物配制物或压制片，其中该分散体含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中 i)在片剂中至少25％、优选35％、最优选45％的粒度分布在50至150μm之间； ii)在25℃和60％RH下1周后片剂中的含水量低于10％，优选在25℃和60％RH下1周后片剂中的含水量低于低于5％。 优选DPPIV颗粒、尤其是LAF237颗粒包含70％以上的DPPIV抑制剂，最优选90％或95％以上的DPPIV抑制剂，甚至更优选98％以上的DPPIV抑制剂。 优选LAF237颗粒包含70％以上的LAF237，最优选90％或95％以上的LAF237，甚至更优选98％以上的LAF237。 已经发现，DPPIV抑制剂、尤其是LAF237的所选择粒度分布对于给片剂提供最佳可压性而言特别重要。 具有适合粒度分布的优选赋形剂可以选自例如由Raymond C Rowe编辑、由科学与实践出版商(Science and Practice)出版的《药用辅料手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版)。 药物粒度、例如LAF237粒度受结晶、干燥和/或研磨/过筛的控制(非限制性的实例如下文所述)。还可以采用滚压法和研磨/过筛来研细粒度。生产所需粒度是众所周知的，在本领域中有述及，例如在《药物剂型》(“Pharmaceutical dosage forms”，第2卷，第2版，编者H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(第3章减小粒度))中。 获得适当LAF237粒度的方法还在专利申请WO 2005/067976中有述及，该文献引入本文作为参考。 已经研究了多种粒度，发现本文所述的特定粒度范围提供了良好的可压效果。 通过分析过筛评估粒度分布采用筛析、光子相关光谱法或激光衍射(国际标准ISO 13320-1)或电感应区(Electronic sensing zone)、光阻塞、沉降或显微镜检查来测定粒度分布，这些方法是本领域技术人员众所周知的操作步骤。过筛是最古老的根据粒度分布对粉末进行分类的方法。这类方法是本领域众所周知和充分描述的，例如在任意的分析化学教科书或描述美国食品与药品监督管理局(FDA)强制执行标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004-第786章-(美国药典委员会，Rockville，MD))中。所用技术例如在《药物剂型》(“Pharmaceutical dosage forms”，第2卷，第2版，编者H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz中有述及，它是一个好的实例。它(第187页)还提及了另外的方法电感应区、光阻塞、空气渗透、气体或液体沉降。 在粒度的空气喷射过筛测定中，通过筛从旋转狭缝向上吹空气，使得筛上的物质流化。同时给筛底部施加负压，使细颗粒移动至收集装置。尺寸分析和平均粒度测定通过连续采用单个筛从粒度分布的下限移出颗粒来进行。更详细的细节另外参见“粒度测定”(“Particle Size Measurement”，第5版，第178页，第1卷；T.Allen，Chapman & Hall，伦敦，UK，1997)。对本领域技术人员而言，这样的粒度测定是常规的。 片剂的含水量可以采用本领域技术人员众所周知的干燥失重法或卡尔-费休(Karl-Fischer)法来测定(例如含水量可以通过热重分析法(thermogrametry)通过干燥失重测定)。这类方法是本领域众所周知的和有描述的，例如在任意的分析化学教科书(J.A.Dean，“分析化学手册”(Analytical Chemistry Handbook)，第19部分，McGraw-Hill，纽约，1995)或描述美国食品与药品监督管理局(FDA)强制执行标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004)(2004-USP-第921章)中。 本专利技术特别提供了压制片或直接压制片，它能够在15-50分钟或20-45分钟内分散于水中，以提供按照本文确定的英国药典分散片试验能够穿过筛孔口径为710μm的筛的分散体。 本专利技术的片剂以及可快速分散于水中的片剂具有符合英国药典(B.P.)有关分散片在分散时间和分散液质量方面的试验的另外优点。 优选本专利技术的片剂的分散时间低于15分钟，更优选低于12分钟，最优选低于10分钟。 本专利技术的片剂的另一个优点是因为形成相对细的分散体，所以该片剂将具有较短的溶出时间，因而药物可以更快速地被吸收入血流中。此外，使用本专利技术的片剂获得的快速分散时间和相对细的分散体对咀嚼片而言也是有利的。因此，可以呈现本专利技术的片剂用于在水中的分散液，也可以用于直接吞咽。用于吞咽的本专利技术的那些片剂优选被薄膜包衣以有助于吞咽。 本专利技术的另一项实施方案涉及如本文所述的药物配制物或压制片，其中 i)在0-45分钟释放90-99.5％的LAF237；和 ii)在10-45分钟释放70-99％的甲福明。 采用使用1000ml 0.01N HCl的测定药物溶出速率(释放％)的桨法。这类方法是本领域众所周知的和有描述的，例如在任意的分析化学教科书或描述美国食品与药品监督管理局(FDA)强制执行标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004-第711章)中。 本专利技术还提供了制备药物配制物的方法，所述的配制物包含DPP-IV抑制剂、优选LAF237或其药用盐和甲福明或其药用盐，该方法包括 i)将甲福明和粘合剂制粒； ii)干燥含有甲福明和粘合剂的颗粒； iii)将DPP-IV抑制剂、优选LAF237药物物质与含有甲福明和粘合剂的颗粒混合； iv)任选将润滑剂如硬脂酸镁与步骤iii)所得的混合物混合。 本专利技术还提供了制备药片的方法，所述药片包含DPP-IV抑制剂、优选LAF237或其药用盐和甲福明或其药用盐，该方法包括 i本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含以干重计５０－９８％、６０－９８％、７０－９８％或８０－９８％重量的活性成分，其中活性成分由维达列汀和甲福明或其各自的可药用盐组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-9-29 60/722,6241.药物组合物，包含以干重计50-98％、60-98％、70-98％或80-98％重量的活性成分，其中活性成分由维达列汀和甲福明或其各自的可药用盐组成。2.片剂或直接压制片剂，包含以干重计50-98％、60-98％、70％至98％或80-98％重量的活性成分，其中活性成分由维达列汀和甲福明或其各自的可药用盐组成。3.权利要求1-2中任一项的组合物或片剂，包含以干重计50-96％、60％至96％、70-96％或80-96％重量的活性成分，其中活性成分由维达列汀和甲福明或其各自的可药用盐组成。4.权利要求1-3中任一项的组合物或片剂，包含至少一种可药用赋形剂。5.权利要求1-4中任一项的组合物或片剂，其中甲福明为颗粒形式。6.权利要求5中任一项的组合物或片剂，其中甲福明为颗粒形式且其中颗粒包含至少一种可药用赋形剂。7.权利要求5-6中任一项的组合物或片剂，其中甲福明为颗粒形式且其中颗粒包含粘合剂。8.权利要求5-7中任一项的组合物或片剂，其中甲福明为包含1-25％粘合剂的颗粒形式。9.权利要求1-8中任一项的组合物或片剂，包含i)以干重计1-25％、1-20％或1-12％重量的可药用粘合剂；ii)以干重计2.9-11％或6.5-9.5％重量的可药用粘合剂；或iii)以干重计7.5-17.5％或12.5-17.5％重量的可药用粘合剂。10.权利要求1-9中任一项的片剂，其通过将甲福明颗粒与维达列汀和任选的至少一种可药用赋形剂进行直接压片获得。11.药物组合物或片剂，包含如下物质作为活性成分i)1.5-35％的DPP-IV抑制剂或其可药用盐；ii)65-98.5％的甲福明或其可药用盐；并且其中甲福明为包含1-25％粘合剂的颗粒形式。12.权利要求1-11中任一项的组合物或片剂，包含如下物质作为活性成分i)1.5-20％的维达列汀或其可药用盐；ii)80-98.5％的甲福明或其可药用盐；并且其中甲福明为包含1-25％粘合剂的颗粒形式。13.权利要求7、8、11或12中任一项的组合物或片剂，其中所述的颗粒包含i)以干重计1-20％或3-13％重量的可药用粘合剂；ii)以干重计4.9-12％或7.5-10.5％重量的可药用粘合剂；或iii)以干重计7.5-17.5％或12.5-17.5％重量的可药用粘合剂。14.权利要求7-13中任一项的组合物或片剂，其中粘合剂选自淀粉；纤维素及其衍生物；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖类；和明胶。15.权利要求7-14中任一项的组合物或片剂，其中粘合剂为选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的纤维素或其衍生物。16.权利要求1-15中任一项的组合物或片剂，其中可以将至少一种常规的可药用赋形剂加入到组合物中。17.权利要求4或16中任一项的组合物或片剂，其中可药用赋形剂选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、固体填充剂、助流剂和载体。18.权利要求1-17中任一项的组合物或片剂，其中该组合物不含有以干重计多于25％或20％或优选17.5％、15％或11％重量的包括粘合剂在内的可药用赋形剂。19.权利要求1-18中任一项的组合物或片剂，包含i)以干重计1-12％或2.9-11％重量的可药用粘合剂和任选的以干重计0.1-10％重量的其它可药用赋形剂；或ii)以干重计7.5-17.5％或12.5-17.5％重量的可药用粘合剂和任选的以干重计0.1-10％重量的其它可药用赋形剂。20.权利要求4-19中任一项的组合物或片剂，其中所述的其它可药用赋形剂为润滑剂。21.权利要求4-19中任一项的组合物或片剂，包含占组合物重量的0.1％至5％、0.1％至2％或0.5％至1.5％重量的可药用润滑剂。22.权利要求20或21的组合物或片剂，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁。23.权利要求5-22中任一项的组合物或片剂，其中甲福明颗粒通过湿法制粒或熔融制粒用粘合剂来生产。24.权利要求5-23中任一项的组合物或片剂，其中甲福明颗粒通过湿法制粒用水或选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚或丙二醇的溶剂来生产。25.权利要求11或13-24中任一项的组合物或片剂，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、维达列汀、L-苏-异亮氨酰基噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺和任选的其各自的药用盐。26.权利要求1-24中任一项的组合物或片剂，其中DPP-IV抑制剂为维达列汀或其药用盐，并...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y乔希，J科瓦尔斯基，JP拉卡什曼，AE罗伊斯，童伟勤，M瓦桑塔瓦达，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]