毒蕈碱激动剂制造技术

本发明专利技术提供结晶联苯基－４－羧酸（Ｒ）－（６－（１－（（４－氟苄基）甲基氨基）亚乙基氨基）－２（Ｒ）－羟基茚满－１－基）酰胺半水合物、其组合物、其使用方法、制备它们的方法以及它们中间体的制备方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物和有机化学领域，提供对毒蕈碱受体呈活性的结晶化合物。
技术介绍
联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺描述在2003年4月3日公开的PCT公开号WO03/027061中。上述专利申请中描述的化合物的形式是无水形式以及乙腈溶剂化物。本专利技术提供结晶的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物、它们的组合物、它们的使用方法以及制备它们的方法。本专利技术的结晶半水合物用作毒蕈碱M-1受体的选择性激动剂，并因此用于治疗中枢神经系统以及其它身体系统的各种疾病。这些疾病包括认知疾病、ADHD、肥胖症、阿尔茨海默氏病、精神病包括精神分裂症、以及眼内压的减轻例如在青光眼中发现的那些。因为联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺用于治疗与毒蕈碱受体有关的疾病，因此需要制备纯的、稳定的和晶体的形式，以便实现精确药物需求和标准规则。本专利技术的新结晶半水合物具有适宜的性质，可以方便地进行大规模配制，例如配制成口服给药的片剂，并且具有适宜的加工和贮藏性质。特别地，将本专利技术的结晶半水合物以一种容易复制和连贯的方式进行制备。此外，本专利技术的新结晶半水合物表现出更大的热力学稳定性。令人吃惊地发现，联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺可以制备成一种半水合物的形式，这种新的半水合物形式具有有利的性质，并且其制备过程实现如上所述的所希望的特点。专利技术概述本专利技术提供联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物。在另一种实施方案中，本专利技术提供一种含联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物和药学上可接受的稀释剂的药物组合物。因为本专利技术的化合物是M-1毒蕈碱受体的激动剂，因此本专利技术的化合物可以用于治疗各种与毒蕈碱受体有关的疾病，包括认知疾病(包括与年龄有关的认知疾病、轻度认知缺损、与精神分裂症有关的认知缺损以及化疗引起的认知缺损)、ADHD、情感障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍)、精神病(特别是精神分裂症)、痴呆(包括阿尔茨海默氏病、AIDS引起的痴呆、血管性痴呆以及缺乏特殊组织的痴呆)、帕金森氏病以及亨廷顿氏舞蹈病。此外，本专利技术的化合物可以用于治疗慢性结肠炎，包括克罗恩氏病。此外，本专利技术的化合物可以用于治疗疼痛(包括急性疼痛和慢性疼痛)、口干燥症(口干燥)、Lewy体疾病(包括弥漫性Lewy体疾病)、失语症(包括原发性失语症和原发性失语综合症)以及低血压性综合症。在本专利技术方法的一个方面，本专利技术涉及一种与毒蕈碱受体有关疾病的治疗方法，包括给予需要的患者有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物。本专利技术提供联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物供治疗中使用。本专利技术提供联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗与毒蕈碱受体有关疾病的药物中的用途。在另一种实施方案中，本专利技术提供一种联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物的制备方法。专利技术的详细说明在此，对于甘油醛的异构体，使用(R)-和(S)-以及L-和D-的Cahn-Prelog-Ingold立体化学命名法表示特定的异构体。本专利技术提供联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物，特别是提供结晶联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物。许多方法可以用来表征有机化合物的晶体形式。例如，所述方法包括差示扫描量热法、热重分析法、固态核磁共振谱法、红外光谱法以及X射线粉末衍射。在这些当中，X射线粉末衍射和固态核磁共振谱法尤其适宜确定和区别晶体形式。X射线粉末衍射分析按照如下进行。在有或者没有用玛瑙臼和杵轻轻研磨的情况下，将干燥样品装载到一个凹陷的顶部开口式样品座中，用载玻片表面弄平。使用安装有CuKα源(λ＝1.54056)的SiemensD5000X-射线粉末衍射仪，在50kV和40mA下，以及使用1mm的发散狭缝、1mm的接收狭缝和0.1mm的探测器缝隙，测定X射线粉末衍射图。每个样品在4°和35°(2θ)之间进行扫描，步长0.02，最大扫描速度3秒/步。使用Kevex固态硅锂检测器收集数据。最佳地，通常运行硅标准以检查仪器校准。在结晶学
中是公知的，对于任何给定的晶形，衍射峰的相对强度和峰宽可以随许多因素改变，包括择优取向和/或粒径的影响。如果存在择优取向和/或粒径影响的话，峰强度可以改变，但是多晶型物的特征峰位置不会改变。例如参见美国药典#24，国家处方集#19，第1843-1844页，2000。此外，在结晶学
也是公知的，对于任何给定的晶形，角的峰值位置可以稍微改变。例如，由于样品置换，或者样品分析时的温度或相对湿度改变，可能引起峰值位置移动。在目前的情况下，在2θ中0.1°的峰值位置变化将考虑在潜在的改变中，不会妨碍本专利技术晶形的明确鉴定。在2θ中角的峰值位置和相应的相对强度数据列于表1中，表1中给出的是强度等于或大于5-10％的所有峰的相对强度，这些强度是相对于联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)羟基茚满-1-基)酰胺半水合物的最大峰的。峰值位置在2θ值中获得，并使用双衍生峰选择(double-derivativepeak picking)方法测定具有最显著特征的峰强度(相对强度大于5-10％)。因此，本专利技术包括特定晶体的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物，其特征在于在2θ中的角峰值位置和相应的相对强度数据在表1中给出，表1列出了2θ值和大于5-10％的相对强度，使用如上所述的方法和使用CuKα辐射表1 研磨5分钟的样品强度代表衍射图的特征，其中试图使择优取向和/或粒径的影响达到最小。也应注意，计算机生成的数字列于本表中。因此，适当制备的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物的结晶样品可以通过在2θ值中的X射线衍射图使用CuKα辐射进行表征，其具有如下表所述的峰值，特别是在5.2，6.2，12.6，14.0，15.6，17.0，18.8，19.6，20.0或22.6具有峰；更特别是在5.2，6.2，12.6，15.6，18.8或20.0具有峰；在5.2，6.2，12本文档来自技高网...

【技术保护点】
联苯基－４－羧酸（Ｒ）－（６－（１－（（４－氟苄基）甲基氨基］亚乙基氨基）－２（Ｒ）－羟基茚满－１－基）酰胺半水合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JK布什，PC赫思，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]