金刚烷衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及通式（１）的３－羟基金刚烷乙醛酸或其衍生物或盐的制备方法。在该方法中，使具有式（２）的金刚烷的１－酰基衍生物与氧化剂在产生３－羟基金刚烷乙醛酸（１）或其衍生物或盐的氧化条件下接触，其中Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烃基；ＣＨ↓［２］ＯＨ；ＣＨＯ；ＣＯＯＨ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式(1)的3-羟基金刚烷乙醛酸或其衍生物或盐的 制备方法。
技术介绍
3-羟基金刚烷乙醛酸(1)是合成药理学活性的二肽基肽酶抑制剂 的重要中间体，该抑制剂抑制肽GLP-1 (7-36)的切割，所述肽GLP-1 (7-36)负责刺激胰岛素分泌以及提升饱足感和减緩胃排空。PCT公 开W0 2004/052850公开了 3-羟基金刚烷乙醛酸(1 )的下述制备方法 (路线1): 路线1该方法包括在环境上有问题的溶剂二氯曱烷中将1-溴金刚烷(3) 与三(三甲基曱硅烷氧基)-乙烯进行ZnCl2催化的偶合从而产生cx-羟 基酸衍生物(4)。然后将化合物(4)用甲醇/乙酰氯溶液酯化以提供(x-羟基酯衍生物(5)。在危险的草酰氯帮助下在技术上困难的低温 下(保持内部温度低于-60。C ) ( 5 )的Swern氧化产生乙醛酸酯(6 )。 然后将该酯(6)氧化成相应的3-羟基化合物(7)。最后，(7)用 氢氧化钠的水解产生目标分子(1)。如同可以看出的那样，迄今为止3-羟基金刚烷乙醛酸的制备方法 是繁重、危险和不实用的。专利技术概述本专利技术提供简单而直接的3-羟基金刚烷乙醛酸(1)的制备方法， 其中使具有式(2)的金刚烷的1-酰基衍生物与氧化剂在产生3-羟基 金刚烷乙醛酸(1 )或其衍生物或盐的条件下接触，其中R是C「Cs烃基；CH2OH; CHO;或COOH。金刚垸的1-酰基衍 生物用作起始原料可避免上述现有技术方法中遇到的困难。专利技术详述如上所述，式2的R可以是d-C5烂基；CH20H; CHO; C00H;或CN。 这些基团R作为羧基或能够被氧化成羧基的基团是本身已知的。根据本专利技术的一种实施方案，式2的R是d-Cs烷基或d-Cs烯基。 例如甲基、乙基和乙烯基在氧化时容易形成羧基。优选地，R是CH3， 即起始化合物2是1-乙酰基金刚烷，由此在将乙酰基中的甲基氧化成 羧基以及将金刚烷基骨架的CH碳3氧化成相应的甲醇的条件下使它与 氧化剂接触。1-乙酰基金刚烷的CH3的氧化方法在US 3， 325， 478中得 到描述。然而，该产物是金刚烷乙醛酸而不是目标化合物3-羟基金刚 烷乙醛酸l。因而该文献的教导有背于所要求保护的本专利技术。根据本专利技术的另一实施方案，所述金刚烷的1-酰基衍生物是金刚 烷乙醛酸，即上述式(2)的R是C00H，由此使它与仅将金刚烷基骨架的CH碳No. 3氧化成相应的甲醇的氧化剂接触。因而可以通过金刚 烷乙醛酸的直接氧化得到目标化合物(1)。典型地在溶液中使金刚烷的1-酰基衍生物与氧化剂接触。溶剂的 性质和用量必须使得溶解足够的金刚烷的1-酰基衍生物和氧化剂从 而开始并保持所期望的氧化反应。金刚烷的1-酰基衍生物和氧化剂之 一可以处于一相中而另一个处于另一相中，由此氧化在相间的表面处 发生。通常，这些试剂基本上溶解在同一相中。因此，当溶液的溶剂具 有与水相当的溶解力时，金刚烷的1-酰基衍生物的量适宜地是每升溶 液O. 1-2mo1。使衍生物和氧化剂接触的顺序并不严格。根据本专利技术一 典型的实施方案，首先溶解金刚烷的1-酰基衍生物，然后与氧化剂接 触。为了达到合适的氧化程度，适当地选择氧化剂和溶液组分以使得 该氧化剂至少部分可溶于所述溶液组分中，而且在包含组分水和碱的 溶液中对金刚烷的1-酰基衍生物具有与高锰酸钾基本上相似的氧化 作用。应用所要求保护的方法的上述优选特征，提供用于获得目标化合 物1的简单而直接的方法，其中如路线2所述在溶剂中在碱存在下将 具有式2的可容易获得或制备的金刚烷的1-酰基衍生物用氧化剂氧 化。路线2OH其中R如上所定义以及是氧化剂。所述氧化剂可以是能够将金刚烷的1-酰基衍生物氧化成目标化合 物1的任何氧化剂。它可以选自氧(作为经稀释的或未稀释的02和03)、 过氧化物和过氧酸、囟素化合物、铬化合物、铁化合物、锰化合物、 铅化合物、氧化还原树脂、硫和硒及它们的化合物、氮化合物以及这些物质的组合。还可以将氧化剂与氧化催化剂如钴和镍族金属一起使 用。所述溶液可以包含溶剂作为主要组分，所述溶剂选自例如水、惰 性醇类、羧酸及其酯类、氯化烃类、酮类、吡啶、及其混合物。选择 溶剂时，金刚烷的l-乙酰基衍生物的部分或完全溶解可以作为目标。 反应可以在包含该f汴生物的 一个相与包含所述氧化剂的另 一相之间的 界面发生，由此推荐相转移催化剂，参见下文。反应也可以通过在同 一溶剂中溶解该衍生物和所述氧化剂来发生，由此进行向期望产物的 更自发的反应。最优选的溶剂是水。优选地，所述氧化剂是高锰酸盐而且溶液包含水作为溶剂以及碱 作为氧化催化剂和/或调节剂。最优选地，该高锰酸盐是高锰酸钾或高 锰酸钠。如果高锰酸钾与金刚烷的1-酰基衍生物的摩尔比率是1. 0-5. 0mol/mo1、特别是2. 0-4. 0mol/mo1,氧化会特别平稳地进行。 在一相中进行氧化时，氧化的程度直接取决于含有金刚烷的1-酰基衍 生物的溶液中的氧化剂浓度。依赖于其氧化能力，含水碱性溶液中氧 化剂的浓度是或者相当于0. 05-0. 5g/ml、优选0. 1-0. 4g/ml的KMn0"根据本专利技术的一种实施方案，包含水和碱的溶液还可以包含水溶 性有机溶剂。所述有机溶剂可以增加金刚烷的1-酰基衍生物的溶解度 以及由此促进氧化。典型的可用的水溶性溶剂是例如惰性(非氧化性) 醇类例如叔丁醇或吡咬。有利地，包含碱和水的溶液的氧化催化和/或调节性碱组分是碱金 属氢氧化物或碳酸盐、碱土金属氢氧化物或碳酸盐、或氩氧化铵、或 其混合物。最有利地，它是Na0H、 KOH或LiOH。在一水相中进行氧化 时，碱与金刚烷的1-酰基衍生物的摩尔比率则典型地是 0. 1-0. 6mol/mo1。根据所要求保护的专利技术的一种形式，所述溶液包含相转移催化剂。 其目的在于促进反应性物质从一相向另一相转移而且还作为催化剂发 挥功能。在本专利技术中，所述相可以一方面是未溶解的单独的金刚烷的 l-酰基衍生物或溶解在一种溶剂中的该衍生物，另一方面是溶解在另一溶剂中的氧化剂。在包括碱性氧化的本专利技术的实施方案中，该相转 移催化剂如果是碱性，可以单独使用或者与碱一起使用。适合与碱一 起使用的相转移催化剂是四烷基氢氧化铵例如四丁基氢氧化铵或四烷 基铵盐例如四丁基溴化铵。另外已经发现优选地应当使金刚烷的l-酰基衍生物与氧化剂在升高的温度下接触，即大于室温(27'C)。优选的温度区间是28-100X:， 最优选是30-70°C。在不限制保护范围的情况下，升高的温度极有可 能促进金刚烷的1-酰基衍生物溶解到与氧化剂相同的介质中，这使它 们聚在 一起以便更有效的氧化。根据本专利技术的一种实施方案，应当使金刚烷的1-酰基衍生物与氧 化剂逐渐接触。在不限制保护范围的情况下，相信该逐渐接触对于放 热氧化具有调节作用，产生目标化合物1的高收率。逐渐接触的典型 时间跨度是0. 25h-25h，最优选0. 5h-10h。参见以下的实施例。典型 地，在逐渐进行接触之后，将反应混合物混合或保持静置一定时期， 其通常是3-100h。最后，对含有氧化产物的反应混合物进行处理。这可以包括纯化、 酸化(pH〈4)、萃取、浓缩和重结晶。这些步骤的最优化产生大于90% 的纯度。参见下文。制备3-羟基金刚烷乙醛酸的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）的３－羟基金刚烷乙醛酸或其衍生物或盐的制备方法，　　　　＊＊＊　　１　　　　其特征在于：使具有式（２）的金刚烷的１－酰基衍生物与氧化剂在产生３－羟基金刚烷乙醛酸（１）或其衍生物或盐的氧化条件下接触，　　　　＊＊＊　　２　　　　其中Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烃基；ＣＨ↓［２］ＯＨ；ＣＨＯ；或ＣＯＯＨ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M伯纳，R帕塔嫩，A萨拉卡，P萨默沙洛，
申请(专利权)人：凯范集团有限公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]