聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂及其制备方法技术

技术编号:5530477 阅读:347 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术属生物医药领域,具体涉及聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂及其制备方法。该冻干粉针剂包含活性成分聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子以及冻干保护剂、冰醋酸、醋酸钠。其制备方法为将辅料配制成稀释液,然后将含有活性成分的原液用稀释液稀释成所需浓度,分装入洁净西林瓶中,半加胶塞,放入真空冷冻干燥机中,真空冷冻干燥,即得。本发明专利技术制备的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂在外观、纯度和平均效价方面具有长期的稳定性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生 物医药
,具体涉及一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激 因子冻干粉针剂,本专利技术还涉及聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂的制备 方法。
技术介绍
肿瘤化疗后的非髓源性的中性粒细胞减少症是临床常见化疗并发症,也是肿瘤患 者死亡的重要原因之一。重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)是防治肿瘤化放疗引起的 中性粒细胞减少症的有效药物,能够促进粒细胞集落的形成,促进造血干细胞向中性粒细 胞增殖、分化。对成熟的中性粒细胞可促进游走、吞噬、产酶、释放活性氧、杀菌能力和对外 来异物的黏着作用。还可动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周。能使早期多能造血干细胞 进入细胞周期,连日应用可促使骨髓造血干细胞进入外周血,然而重组人粒细胞集落刺激 因子(rhG-CSF)在机体内易受蛋白酶降解、半衰期只有1.3 4. 2小时,需每日给药,而持 续给药会引发药疹、发热、肌痛、骨痛等副作用,直接影响临床治疗效果,这极大的限制了其 在临床治疗中的应用。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)是将重组人粒细胞集落 刺激因子与聚乙二醇结合而成,由于其N端经20KD单甲氧基聚乙二醇(Mpeg)化学修饰,使 人粒细胞集落刺激因子蛋白被人体内蛋白酶接触和酶解的机会大为减少,与常规rhG-CSF 相比,血浆清除率减慢,半衰期明显延长达46-62h,因此临床使用能减少给药次数,避免患 者反复接受注射的痛苦,具有长效、不良反应少等优点。目前美国Amgen公司已有注射液上市,商品名Neulasta,其中含有聚乙二醇化重 组人粒细胞集落刺激因子、山梨醇、吐温20、醋酸、醋酸钠,其中山梨醇用于调节渗透压、醋 酸缓冲盐可以维持pH在4. 0左右,吐温20可以防止主药聚集,使注射液稳定,然而吐温20 有较强的溶血作用,会增加用药的风险。另外,目前上市的重组人粒细胞集落刺激因子冻干 粉针剂(商品名格拉诺赛特)处方为每支含单十二酸聚氧乙烯山梨聚糖0. lmg, L-精氨酸 IOmg, L-苯丙氨酸10mg、L-蛋氨酸10mg、D-甘露醇25mg,pH值为6. O 7. 5,但是重组人 粒细胞集落刺激因子聚乙二醇化后分子结构发生改变,为了保护其在冻干过程中不变性失 活,需要摸索新的冻干保护剂和冻干方法。目前并没有聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激 因子的冻干粉针制剂的相关报道。中国专利技术专利CN1879875B公开了一种长期稳定的制剂,该技术方案主要通过在 冻干制剂形式存在的G-CSF制剂中添加一种或多种选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸、天门冬 氨酸、谷氨酸、苏氨酸和天冬氨酸的氨基酸;一种或多种苯丙氨酸、色氨酸和亮氨酸的疏水 性氨基酸;和甲硫氨酸,由此方案得到的G-CSF制剂在长期贮存后仍可剩余90%或更多的 G-CSF ;或在40°C 2个月的长期贮存后仍可剩余90%或更多的G-CSF ;或在50°C 1个月的 加速试验后仍可剩余90%或更多的G-CSF ;或在60°C 2周的加速试验后仍可剩余90%或更多的G-CSF,在50°C 1个月的加速试验后或在60°C 2周的加速试验后甲硫氨酸-氧化的 G-CSF为或更少。冻干技术在蛋白制剂方面有很大的优势,首先整个操作过程都处于低温状态,故 尤其适用于热敏性蛋白质药物制剂的制备,其次冻干后的蛋白质药物呈疏松饼块状,不仅 有利于保存,而且有利于蛋白质药物重溶后的复性。然而冻干过程是一个复杂的相变过程, 在冻结、冻融、干燥和储存过程中,存在着多种诱导药品中蛋白质变性的因素,故常需采取 一些措施来稳定处方中的蛋白质,目前普遍采用的是加入冻干保护剂。冻干保护剂的种类 繁多,机制复杂,常用的包括多羟基化合物、糖类、氨基酸类以及聚合物类等。选择合适的冻 干保护剂对于蛋白质冻干产品制备和贮存过程中的稳定性具有重大的意义。中国专利技术专利 说明书CN100360184C公开了一种稳定等渗的冻干蛋白质制剂,该技术方案中通过在制剂 中添加蔗糖或海藻糖、缓冲液和表面活性剂,所述冻干制剂有的可以在30°C稳定6个月,有 的可以在30°C稳定1年。
技术实现思路
专利技术人经过大量的科学研究,对聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的冻干粉 针制剂进行了有益的探索,从而提供了一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉 针,其特征在于,它由如下含量的组分组成聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 1 10份冻干保护剂10 35份冰醋酸0.3 0.5份醋酸钠0.1 0.2份其中冻干保护剂为甘露醇、精氨酸、甘氨酸中的一种或任意两种的混合物。本专利技术所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针中含有2 5重量 份聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子。本专利技术所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针中冻干保护剂的 含量为15 30重量份。本专利技术所述的一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针的制备方法, 其特征在于将所用器皿经过无热源处理,称取处方量的冻干保护剂、冰醋酸、醋酸钠,用注 射用水稀释至IL的稀释液,调节pH到3. 2 6. 3 ;分别过滤稀释液和聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液,并混合、分装,按以下真空冷冻干燥曲线干燥即得权利要求1.一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针,其特征在于它由如下重量份 的组分组成聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 1 10份冻干保护剂10 35份冰醋酸0. 3 0. 5份醋酸钠0. 1 0. 2份其中冻干保护剂为甘露醇、精氨酸和甘氨酸中的一种或任意两种的混合物。2.根据权利要求1所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针,其特征在 于聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的含量为2 5重量份。3.根据权利要求1所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针,其特征在 于冻干保护剂的含量为15 30重量份。4.一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针的制备方法,其特征在于称 取处方量的冻干保护剂、冰醋酸、醋酸钠,用注射用水溶解,调pH为3. 2 6. 3,然后与聚乙 二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液混合,按以下真空冷冻干燥曲线干燥即得5.根据权利要求4所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针制备方法, 其特征在于冻干保护剂、冰醋酸和醋酸钠用注射用水溶解后调pH为4. 0 5. 8。6.根据权利要求4所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针制备方法, 其特征在于真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率不小于2V /min。全文摘要本专利技术属生物医药领域,具体涉及。该冻干粉针剂包含活性成分聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子以及冻干保护剂、冰醋酸、醋酸钠。其制备方法为将辅料配制成稀释液,然后将含有活性成分的原液用稀释液稀释成所需浓度,分装入洁净西林瓶中,半加胶塞,放入真空冷冻干燥机中,真空冷冻干燥,即得。本专利技术制备的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂在外观、纯度和平均效价方面具有长期的稳定性。文档编号A61K47/12GK102028661SQ201010618740公开日2011年4月27日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日专利技术者刘忠, 赵志全 申请人:山东新时代药业有限公司本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针,其特征在于它由如下重量份的组分组成:聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 1~10份冻干保护剂 10~35份冰醋酸 0.3~0.5份醋酸钠 0.1~0.2份其中冻干保护剂为甘露醇、精氨酸和甘氨酸中的一种或任意两种的混合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:赵志全刘忠
申请(专利权)人:山东新时代药业有限公司
类型:发明
国别省市:37[中国|山东]

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