一种２－（３－氰基－４－异丁基氧基苯基）－４－甲基噻唑－５－甲酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了药物非布司他的中间体２－（３－氰基－４－异丁基氧基苯基）－４－甲基噻唑－５－甲酸乙酯的制备方法，该方法以对氰基苯酚为原料，反应得到４－羟基硫代苯甲酰胺，环合得到２－（４－羟基苯基）－４－甲基噻唑－５－甲酸乙酯，甲酰化得到２－（３－甲醛基－４－羟基苯基）－４－甲基噻唑－５－甲酸乙酯，异丁基化得到２－（３－甲醛基－４－异丁氧基苯基）－４－甲基噻唑－５－甲酸乙酯，氰基化得到２－（３－氰基－４－异丁氧基苯基）－４－甲基噻唑－５－甲酸乙酯。本发明专利技术所用原料易得，反应条件温和，成本较低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及布司他的中间体2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲 酸乙酯的制备方法，属于化学药物制备的
非布司他(Febuxostat，结构VI)，是一种新型非嘌呤类的选择性黄嘌呤氧化酶抑 制剂，由日本Tei jin公司研发，2008年首次在欧盟注册，2009年3月首次在美国上市，临床 用于治疗高尿酸血症。2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，是非 布司他合成过程中的重要中间体，其结构(I)如下所示在非布司他结构中，苯环上3位氰基的引入一般有两种方法。一是使用氰化物直 接取代反应(代表文献美国专利US5614520、欧盟专利EP0513379)，如下所示二是苯环先甲酰化，后氰基化生成氰基，可不使用剧毒的氰化物，(代表文献日本 专利JP1045733、美国专利US3518279)，如下所示 2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(结构IV)的合成中，甲 酰化常规用Duff反应或改良的Duff反应实现，日本专利JP1994329647报道了以乌洛托
技术介绍
品为原料、三氟乙酸为溶剂的合成方法，日本专利JP11060552和JP1045733都报道了以乌 洛托品为原料、多聚磷酸为溶剂的合成方法。但乌洛托品易燃且对生产人员易引起皮炎和 湿疹，三氟乙酸对设备腐蚀较大，多聚磷酸过于粘稠且后处理中产生大量的三废物质，都极 大的限制了工业化。 醛基转变为氰基的反应，日本专利JP1994329647和JPl 1060552都报道了用甲酸、 甲酸钠、盐酸羟胺一步合成的方法，但考虑甲酸的气味和腐蚀性，也极大的限制了工业化。 在重现专利的过程中发现，在N-甲基吡咯烷酮等溶剂中，不加甲酸钠，苯甲醛类也可直接 与盐酸羟胺生成苯腈。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲 基噻唑-5-甲酸乙酯(结构I)的制备方法，该方法所用原料易得，反应条件温和，成本较 低，适合工业化生产。为了解决上述的技术问题，本专利技术制备方法的反应过程如下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－（３－氰基－４－异丁基氧基苯基）－４－甲基噻唑－５－甲酸乙酯的制备方法，该方法的反应过程如下：＊＊＊。

【技术特征摘要】
1. 一种2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，该方 法的反应过程如下2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲酰化反应条件选自多聚甲醛 体系，有机溶剂选自下列溶剂中的一种或多种四氢呋喃、乙腈和甲基四氢呋喃。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述甲酰化反应的反应温度为60 80°C，反应时间为7 10小时。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述甲酰化反应中加入无水氯化镁、 三乙胺、多聚甲醛与底物，其摩尔量比值为(1....

【专利技术属性】
技术研发人员：邹振荣，
申请(专利权)人：江苏同禾药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32[]