作为离子通道调节剂的吡啶基磺酰胺类化合物制造技术

本发明专利技术涉及用作离子通道抑制剂的吡啶基磺酰胺衍生物，其中变量如权利要求中所定义。本发明专利技术还提供了包含本发明专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作离子通道抑制剂的化合物。本专利技术还提供了包含本专利技术化合物的 药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病的方法。专利技术背景 Na通道是所有可兴奋细胞产生动作电位的核心，所述可兴奋细胞例如神经 元和肌细胞。它们在可兴奋组织中起关键作用，所述可兴奋组织包括脑、胃肠道平滑 肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中起关键作用， 例如癒痛(参见 Moulard, B.禾口 D. Bertrand (2002) Epilepsy and sodium channel blockers，，Expert Opin. Ther. Patents 12(1) :85_91))、疼痛(参 ffaxman, S. G., S. Dib-Hajj 等人(1999) Sodium channels and pain”ProcNatl Acad Sci USA 96(14) 7635-9 禾口 Waxman,S. G. , T. R. Cummins 等人(2000) Voltage-gated sodium channels and themolecular pathogenesis of pain -.a review，，J Rehabil Res Dev37 (5) :517_28)、 肌强直(参见 Meola, G.禾口 V. Sans one (2000) Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies Neurol Sci 21(5) :S953_61 禾口 Mankodi, Α.禾口 C. A. Thornton (2002) Myotonic syndromes，，Curr Opin Neurol 15(5) :545_52)、共济失 ijf (参见 Meisler,M H. , T. A. Kearney 等人(2002) Mutationsof voltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy，，Novartis Found Symp 241:72—81)、多 发性硬化(参见 Black,.Τ. Α.，S. Dib-Hajj 等人(2OOO) Sensory neuron-specif icsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis 禾口 humans withmultiple sclerosis，，Proc Natl Acad Sci USA 97(21) 11598-602 和 Rengana than, M.，Μ. Gelderblom 等人(2003) Expression ofNa(v)1. 8sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebelIar purkinje cells”Brain Res 959(2) :235_42)、肠易激(参见 Su, X.，R. Ε. Wachtel 等人 (1999)Capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root RanRlia，，Am J Physiol 277(6 Pt 1) :G1180-8 禾口 Laird, J. Μ. ,V. Souslova ^A (2002) Deficits in visceral painand referred hyperalgesia in Navl. 8(SNS/PN3)-null mice” TNeurosci 22(19) :8352_6)、尿失禁和内脏疼痛(参见 Yoshimura, N. , S. Seki 等人(2001) “The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1. 8 (PN 3/SNS) in a rat model ofvisceral pain，，J Neurosci 21(21) 8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见Hurley, S. C. (2002) “Lamotrigine update and its use in mood disorders” AnnPharmacother 36(5) :860-73)。电压-门控Na通道包括由9种不同的亚型组成的基因家族(NaVl. I-NaVl. 9)。 如表1所示，这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见Goldin, A. L (2001) “Resurgence of sodium channe!researchAnnu Rev Physiol 63 :871_94)。 该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决 定性残基(参见 Noda, M.，H. Suzuk i 等人(1989) Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel 11，，FEBS Lett 259(1) 213-6)。表1 (缩写CNS =中枢神经系统，PNS =外周神经系统，DRG =背根神经节，TG = 三叉神经节) 一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用 电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮 抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、 炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见Mao, J.和 L. L. Chen (2000) Systemic lidocaine for neuropathic pain relief，，Pain 87 (1) 7-17)、布比卡因、苯妥英(参见 Jensen, Τ. S. (2002) Anticonvulsantsin neuropathic pain :rationale and clinical evidence，，Eur J Pain6 (Suppl A) :61_8)、拉莫三嗪 (参 见 Rozen, Τ. D. (2001) ‘‘Antiepileptic drugs in the management of cluster headache andtrigeminal neuralgia Headache 41 Suppl 1 :S25_32 和Jensen, T.S. (2002) Anticonvulsants 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：　　＊＊＊　Ⅰ；　　或其药学上可接受的盐；　　其中：　　环Ｚ是噻唑基或噻二唑基，其中Ｚ任选地被至多ｑ次出现的Ｒ↑［Ｚ］取代基取代，其中Ｒ↑［Ｚ］各自独立地选自Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］；且ｑ是０－２；　　Ｗ和Ｙ↓［１］各自独立地是ＣＨ或Ｎ，条件是Ｗ和Ｙ↓［１］中至少一个是Ｎ；　　ｘ和ｙ各自独立地是０－３；条件是ｘ＋ｙ是２，３或４；　　ｗ是０－４；　　ｖ是０或１；　　ｚ是０－４；　　Ｖ是键；　　Ｘ是键或Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］；Ｑ是键或Ｃ１－Ｃ６直链或支链亚烷基链，其中Ｑ的至多两个不相邻的亚甲基单元任选和独立地被－Ｏ－，－Ｓ－或－ＮＲ↑［２］－替代；　　Ｒ↑［Ｑ］是具有０－３个独立地选自Ｏ、Ｓ、Ｎ或ＮＨ的杂原子的３－８元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或具有０－５个独立地选自Ｏ、Ｓ、Ｎ或ＮＨ的杂原子的８－１５元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环；　　其中Ｒ↑［Ｑ］任选地被至多４个独立地选自Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］的取代基取代；　　Ｒ↑［１１］是Ｒ↑［２］或Ｙ；　　Ｒ↑［２２］是Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］；　　Ｒ↑［１］是氧代或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｙ；　　ｎ是０，１或２；　　Ｙ是卤素，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］或ＯＨ；　　Ｒ↑［２］是氢或Ｃ１－Ｃ６脂族基团，其中Ｒ↑［２］各自任选地被至多２个独立地选自Ｒ↑［１］的取代基取代；且　　Ｒ↑［３］是Ｃ３－Ｃ８脂环族基团，Ｃ６－Ｃ１０芳基，Ｃ３－Ｃ８杂环基或Ｃ５－Ｃ１０杂芳基环，其中Ｒ↑［３］各自任选地被至多３个独立地选自Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］的取代基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-19 60/994,423式I的化合物或其药学上可接受的盐；其中环Z是噻唑基或噻二唑基，其中Z任选地被至多q次出现的RZ取代基取代，其中RZ各自独立地选自R1，R2，R3，R4或R5；且q是0-2；W和Y1各自独立地是CH或N，条件是W和Y1中至少一个是N；x和y各自独立地是0-3；条件是x+y是2，3或4；w是0-4；v是0或1；z是0-4；V是键；X是键或C(R2)2；Q是键或C1-C6直链或支链亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选和独立地被-O-，-S-或-NR2-替代；RQ是具有0-3个独立地选自O、S、N或NH的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或具有0-5个独立地选自O、S、N或NH的杂原子的8-15元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环；其中RQ任选地被至多4个独立地选自R1，R2或R3的取代基取代；R11是R2或Y；R22是R1或R2；R1是氧代或(CH2)n-Y；n是0，1或2；Y是卤素，CN，NO2，CF3，OCF3或OH；R2是氢或C1-C6脂族基团，其中R2各自任选地被至多2个独立地选自R1的取代基取代；且R3是C3-C8脂环族基团，C6-C10芳基，C3-C8杂环基或C5-C10杂芳基环，其中R3各自任选地被至多3个独立地选自R1或R2的取代基取代。FPA00001115881400011.tif2.权利要求1的化合物，其中w是0且x和y各自独立地是1或2。3.权利要求1的化合物，其中Z选自 其中Z具有至多两个独立地选自R1，R2或R5的Rz取代基。4.权利要求3的化合物，其中Z是噻唑-2-基。5.权利要求1的化合物，其中X是-CH2-，-CHMe-,-C(Me)2-或_NH_。6.权利要求1的化合物，其中Q是键。7.权利要求1的化合物，其中Q是C1-C6直链或支链亚烷基链，其中Q的至多一个亚甲 基单元被0，S或NH替代。8.权利要求1的化合物，其中妒是苯环。9.权利要求8的化合物，其中Rq是任选地被至多3个独立地选自卤素或Ci_4烷基的取 代基取代的苯环。10.权利要求1的化合物，其中Rq是具有0-5个独立地选自0、S、N或NH的杂原子的 8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环环系。11.权利要求10的化合物，其中RQ是选自如下的任选取代的环 。12.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式IA 其中U和T各自独立地是CH或N ；条件是U和T不同时为N ； Rz选自R1或R2; q 是 0-2 ； v是1 ；且Q是C1-C4亚烷基，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选和独立地 被-0-，-S-或-NR2替代。13.权利要求12的化合物，其中q是0。14.权利要求12的化合物，其中U和T均为CH。15.权利要求12的化合物，其中R22是氧代且与连接羰基的氮相邻。16.权利要求12的化合物，其中0是-012-，-012-012-，-01(16)-，-((16)2-或-01(土-卩r)-。17.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式IIA其中U和T各自独立地是CH或N ；条件是U和T不同时为N ； Rz选自R1或R2; q是0-2 ；且Q是C1-C4亚烷基，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选和独立地 被-0-，-S-或-NR2替代。 权利要求1的化合物，其中该化合物具有式VIA-i U和T各自独立地是CH或N ；条件是U和T不同时为N ； Rz选自R1或R2; q 是 0-2 ； v是1 ；且Q是C1-C4亚烷基，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选和独立地 被-0-，-S-或-NR2替代。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：E马丁波罗，N齐默曼，T纽伯特，TL汉普敦，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]