可用作离子通道调控剂的噻吩并嘧啶制造技术

技术编号:5421572 阅读:184 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及可用作离子通道抑制剂的化合物。本发明专利技术也提供包含本发明专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作离子通道抑制剂的化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。
技术介绍
Na通道是所有可兴奋细胞产生作用电位的核心,例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中扮演关键角色,包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此,它们在多种疾病状态中扮演关键角色,例如癫痫(参见,Moulard,B.and D.Bertrand(2002)"Epilepsy and sodium channel blockers"Expert Opin.Ther.Patents 12(1)85-91))、疼痛(参见,Waxman,S.G.,S.Dib-Hajj,等人(1999)"Sodium channels and pain"Proc Natl Acad Sci USA 96(14)7635-9 and Waxman,S.G.,T.R.Cummins,等人(2000)"Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof paina review"J Rehabil Res Dev 37(5)517-28)、肌强直(参见,Meola,G.and V.Sansone(2000)"Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies"Neurol Sci 21(5)S953-61 and Mankodi,A.andC.A.Thornton(2002)"Myotonicsyndromes"Curr Opin Neurol 15(5)545-52)、共济失调(参见,Meisler,M.H.,J.A.Kearney,等人(2002)"Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy"Novartis Found Symp 24172-81)、多发性硬化(参见,Black,J.A.,S.Dib-Hajj,等人(2000)"Sensoryneuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed inthe brains of mice with experimental allergicenc ephalomyelitisand humans with multiple sclerosis"Proc Natl Acad Sci USA97(21)11598-602,and Renganathan,M.,M.Gelderblom,等人(2003)"Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs thefiring patterns of cerebellar purkinje cells"Brain Res 959(2)235-42)、肠易激(参见,Su,X.,R.E.Wachtel,等人(1999)"Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents incolon sensory neurons from rat dorsal root ganglia"Am J Physiol277(6 Pt1)G1180-8,and Laird,J.M.,V.Souslova,等人(2002)"Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice"J Neurosci 22(19)8352-6)、尿失禁和内脏疼痛(参见,Yoshimura,N.,S.Seki,等人(2001)"Theinvolvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain"J Neurosci21(21)8690-6),以及一系列精神病学功能障碍,例如焦虑和抑郁(参见,Hurley,S.C.(2002)"Lamotrigine update and its use in mooddisorders"Ann Pharmacother 36(5)860-73)。 电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见,Goldin,A.L.(2001)"Resurgence of sodium channel research"Annu Rev Physiol 63871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8,1.9,1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞,证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见,Noda,M.,H.Suzuki,等人(1989)"A single pointmutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity onthe sodium channel II"FEBS Lett 259(1)213-6)。 表A(缩写CNS=中枢神经系统,PNS=外周神经系统,DRG=背根神经节,TG=三叉神经节) 一般而言,电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用电位的迅速提升,这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号,可用于治疗多种疼痛病症,包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂,例如TTX、利多卡因(参见,Mao,J.and L.L.Chen(2000)"Systemic lidocaine for neuropathic pain relief"Pain87(1)7-17)、布比卡因、苯妥英(参见,Jensen,T.S.(2002)"Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinicalevidence"Eur J Pain 6(Suppl A)61-8)、拉莫三嗪(参见,Rozen,T.D.(2001)"Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia"Headache 41 Suppl 1S25-32and Jensen,T.S.(2002)"Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinical evidence"Eur J Pain 6(Suppl A)61-8)和卡马西平(参见,Backonja,M.M.(2002)"Use of anticonvulsantsfor treatment of 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物: *** Ⅰ 或其药学上可接受的盐, 其中: W是卤代基、OR′、SR′、N(R′)↓[2]、CHF↓[2]或CH↓[2]F; R↑[1]和R↑[2]与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8 元单环的饱和或部分不饱和环,具有0-3个额外独立选自氮、硫或氧的杂原子;其中由R↑[1]和R↑[2]一起构成的环可选地和独立地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z次独立出现的-R↑[4]取代,其中z是0-5; 环A是; ** * y是0-4; u是0-3; Z↑[1]和Z↑[2]独立地是N或C-R↑[5]; 每次出现的R↑[3A]、R↑[3B]、R↑[4]和R↑[5]独立地是Q-R↑[X];其中Q是价键或者是C↓[1]-C↓[6]亚烷基链 ,其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO↓[2]-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-C(=N-CN)、-NRCO-、-NRCO↓[2]-、-SO↓[2]NR-、-NRSO↓[2]-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO↓[2]NR-、-SO-、-SO↓[2]-、-PO-、-PO↓[2]-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替;每次出现的R↑[X]独立地选自-R′、卤素、-NO↓[2]、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)↓[2]、-NR′COR′、-NR′CON(R′)↓[2]、-NR′CO↓[2]R′、-COR′、-CO↓[2]R′、-OCOR′、-CON(R′)↓[2]、-OCON(R′)↓[2]、-SOR′、-SO↓[2]R′、-SO↓[2]N(R′)↓[2]、-NR′SO↓[2]R′、-NR′SO↓[2]N(R′)↓[2]、-COCOR′、-COCH↓[2]COR′、-OP(O)(OR′)↓[2]、-P(O)(OR′)↓[2]、-OP(O)↓[2]OR′、-P(O)↓[2]OR′、-PO(R′)↓[2]或-OPO(R′)↓[2]; 每次出现的R独立地是氢或C↓[1-6]脂族基团,可选地被0-5次出现的R↑[Y]取代;每次出现的R↑[Y]独立地选自-R↑ [V]、卤素、-NO↓[2]、-CN、-OR↑[V]、-SR↑[V]、-N(R↑[V])↓[2]、-NR↑[V]COR↑[V]...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:LTD范宁P乔希P克雷尼特斯基A特明D威尔逊张玉连
申请(专利权)人:沃泰克斯药物股份有限公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

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