本发明专利技术涉及一种抗肿瘤药物美法仑（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：（１）酯化反应；（２）氨基保护反应；（３）还原反应；（４）羟乙基化反应；（５）氯化反应；（６）脱保护反应。本发明专利技术采用氯化剂和无水乙醇保护羧基，二碳酸二叔丁酯保护氨基，再经加氢还原、羟乙基化、氯化、盐酸溶液水解得到美法仑。此发明专利技术具有成本低、反应条件温和、毒性低、工艺操作方便、收率高以及适合工业化生产的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗肿瘤药物美法仑(Melphalan)的合成工艺，属于药物 合成领域。美法仑(Melphalan)是苯丙氨酸氮芥的左旋体，其化学名为 4——L—苯丙氨酸(4-bis (2-chloroethyl) amino-L-phenylalanine), 其结构式为-美法仑是一种周期非特异的抗肿瘤药，由于其结构的特异性，可进入肿瘤 细胞内而发生作用，导致肿瘤细胞死亡，从而起到抗肿瘤作用。最初美法仑仅 用于治疗多发性骨髓瘤，之后的临床研究表明美法仑有更为广泛的抗肿瘤谱。 目前美法仑能通过全身给药治疗乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血 病、恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤等，通过局部灌注还能治疗肢体恶性肿瘤，如 恶性黑色素瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤等，其应用十分广泛，并且效果值得肯定。美法仑最早于1953年由Bergel和Stock研发成功。目前，关于美法仑的合成方法的报道主要有以下几种如US3032584所述的方法，以4-硝基苯丙氨酸或L—4—硝基苯丙氨酸为 原料合成美法仑。在该合成方法中，首先要对原料的氨基酸部分进行保护(乙 酯化保护羧基，苯肝保护氨基)得到一个较稳定的全保护物，将对位的硝基部 分修饰后，再通过加氢气还原，羟乙基化，氯化三步反应得到美法仑的有效基 团氮芥，最后采用盐酸回流的方法对氨基酸部分进行脱保护，得到美法仑产品。 此合成方法的不足之处主要有以下几个方面(l)采用了苯酐保护氨基的反应 需要分两步来完成，导致收率很低(65%左右)；(2)采用了毒性较大的苯作 为反应溶剂，在操作过程中对人体毒害较大；(3)利用丙酮石油醚混合溶剂进背景技术行重结晶，溶剂用量较大，并且重复利用比较困难，造成反应成本的增加，不 利于工业化生产。US3032585所述的合成方法中，对美法仑的重要中间体4—硝基一N—邻 苯二甲酰基—DL—苯丙氨酸进行拆分后，再合成美法仑的有效基团氮芥，最终 得到美法仑产品；而GB1377336所述的合成方法是从消旋的美法仑经过拆分得 到L型异构体，这两种合成方法都是在US3032584所述的合成方法基础上进行 的改进，虽然都能得到合格的旋光的美法仑产品，但是操作过程更加繁琐，收 率更低。JP62192357所述的合成方法中以L一4一硝基苯丙氨酸为起始原料，采用邻 苯二甲酰亚胺衍生物代替苯酐来保护氨基，但此合成方法在羧基保护和氨基保 护方面的操作过程仍然很繁琐，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种更适合工业化生产的新的抗肿瘤药物美法仑 (Melphalan)的合成工艺。本专利技术采用氯化剂和无水乙醇保护羧基，二碳酸二 叔丁酯保护氨基，再经加氢还原、羟乙基化、氯化、盐酸溶液水解得到美法仑， 具体的合成步骤如下(1) 酯化反应将原料L —4一硝基苯丙氨酸和无水乙醇混合，向得到的 原料混合物中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到L —4 —硝基苯丙氨酸乙 酯；(2) 氨基保护反应用溶剂和三乙胺溶解步骤(1)得到的L —4 —硝基 苯丙氨酸乙酯，向所得的反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯进行反应，所得反应 液依次用盐酸溶液和水洗涤来分出有机相，干燥有机相，得到N—叔丁氧羰基 —L —4 —硝基苯丙氨酸乙酯；(3) 还原反应用溶剂溶解步骤(2)所得产物，得到的混合溶液置入反 应器中，向反应器中加入催化剂后，再通入氢气反应，得到的N—叔丁氧羰基 一L一4 —氨基苯丙氨酸乙酯；(4) 羟乙基化反应用醋酸溶液溶解步骤(3)所得产物，得到的混合溶 液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中未反应的环氧乙垸除去，向其 中加入氯仿进行萃取，分出氯仿层，水洗并干燥氯仿层，得到4一[双(2—羟 乙基) 一氨基一N—叔丁氧幾基一L一苯丙氨酸乙酯；(5) 氯化反应用溶剂溶解步骤(4)得到的产物，向所得溶液中加入氯 化剂进行反应，得到4——N —叔丁氧羰基—L—苯 丙氨酸乙酯；(6) 脱保护反应将步骤(5)所得产物与盐酸溶液混合，所得的混合溶 液加热回流进行反应，得到的反应液用烃类溶剂或酯类溶剂或烃类和酯类的混 合溶剂洗，再用活性碳脱色至无色，调节所得溶液的PH值在4 5后过滤， 得到4一一L一苯丙氨酸固体，即美法仑。上述的合成步骤中，步骤(1)和(5)中所述的氯化剂为氯化亚砜、三氯 氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种。步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几 种的混合物；步骤(1)得到的L一4一硝基苯丙氨酸乙酯与二碳酸二叔丁酯的 质量比为l: 0.8~1: 1.2;加入二碳酸二叔丁酯进行反应的温度在0 40 C , 反应5 48小时后，得到所述的反应液；盐酸溶液的摩尔浓度为0.5摩尔/升 3 摩尔/升步骤(3)中所用溶剂为冰醋酸、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或两种混 合液；催化剂为钯炭、铂炭、二氧化铂、雷尼镍中的一种；加入催化剂后，除 去反应器中的空气，并控制反应器温度在10C 50C，再通入氢气进行反应1~ 10小时。步骤(4)中加入氯仿后，用弱碱调节PH值在4 5,再分出氯仿层，所述 的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一 种。步骤(5)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二甲苯中的 一种或几种的混合物；步骤(5)中加入氯化剂反应0.5 10小时，反应的温度 为50C 80C 。步骤(6)中所述的盐酸浓度为2N 6N;回流反应的时间为1~3小时；所 述的烃类溶剂为正戊垸、环戊烷、正己垸、环己烷、正庚垸、石油醚中的一种 或几种的混合溶剂；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丙酯或两种的混合溶剂； 用弱碱调节PH值在4 5，所述的弱碱为氨水和醋酸钠溶液中的一种。合成路线如下CI本专利技术中的步骤(2)氨基保护反应在常温下进行，反应条件温和，此步骤 的收率髙达95%，降低了生产成本。步骤(2)反应得到的全保护物在形成美法 仑的有效基团氮芥时，氨基保护基团叔丁氧羰基性质很稳定，还原反应速度快， 反应彻底，减少了后处理操作，节省成本。另外脱保护反应时，氨基保护基团 叔丁氧羰基比邻苯二甲酰保护基更容易脱除，缩短了反应时间，提高了反应效 率。总的来说，本专利技术的合成工艺与现有技术相比，具有成本低、反应条件温 和、操作方便、收率高、以及适合大规模化工业化生产的优点。具体实施例方式实施例1步骤(1)酯化反应取100克L-4—硝基苯丙氨酸和1000毫升无水乙醇置入四口烧瓶中混合， 边搅拌边滴加51毫升氯化亚砜，滴加完毕后，在78t:下加热回流2.5小时，停 止加热，慢慢冷却到10'C，抽滤，滤饼在红外灯下干燥，得到107克L—4一硝 基苯丙氨酸乙酯，该步骤收率为82.3%。步骤(2)氨基保护反应-取100克L —4—硝基苯丙氨酸乙酯和1800毫升二氯甲烷置入三口烧瓶中混 合，加入60毫升三乙胺，常温搅拌下加入80克二碳酸二叔丁酯，缓慢搅拌8 小时后，每次用770毫升1摩尔/升的盐酸溶液洗反应液两次，再每次用800毫 升水洗三次，分出的二氯甲烷层用400克无水硫酸钠干燥，再滤除硫酸钠，蒸 去溶剂得117克N—叔丁氧羰基一L一4一硝基苯丙氨酸乙酯固体，该步骤收率 为95% 。步骤(3)还原反应取100克N—叔丁氧羰基一L —4 —硝基苯丙氨酸乙酯固本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征在于，该工艺包括以下步骤：（１）酯化反应：将原料Ｌ－４－硝基苯丙氨酸和无水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到Ｌ－４－硝基苯丙氨酸乙酯；（２）氨基保护反应：用 溶剂和三乙胺溶解步骤（１）得到的Ｌ－４－硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯进行反应，所得反应液依次用盐酸溶液和水洗涤来分出有机相，干燥有机相，得到Ｎ－叔丁氧羰基－Ｌ－４－硝基苯丙氨酸乙酯；（３）还原反应：用溶剂溶 解步骤（２）所得产物，得到的混合溶液置入反应器中，向反应器中加入催化剂后，再通入氢气反应，得到的Ｎ－叔丁氧羰基－Ｌ－４－氨基苯丙氨酸乙酯；（４）羟乙基化反应：用醋酸溶液溶解步骤（３）所得产物，得到的混合溶液中加入环氧乙烷进行反应，再 将所得反应液中未反应的环氧乙烷除去，向其中加入氯仿进行萃取，分出氯仿层，水洗并干燥氯仿层，得到４－［双（２－羟乙基）－氨基］－Ｎ－叔丁氧羰基－Ｌ－苯丙氨酸乙酯；（５）氯化反应：用溶剂溶解步骤（４）得到的产物，向所得溶液中加入氯化剂进 行反应，得到４－［双（２－氯乙基）－氨基］－Ｎ－叔丁氧羰基－Ｌ－苯丙氨酸乙酯；（６）脱保护反应：将步骤（５）所得产物与盐酸溶液混合，所得的混合溶液加热回流进行反应，得到的反应液用烃类溶剂或酯类溶剂或烃类和酯类的混合溶剂洗，再用活性碳 脱色至无色，调节所得溶液的ＰＨ值在４～５后过滤，得到４－［双（２－氯乙基）－氨基］－Ｌ－苯丙氨酸固体，即美法仑。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李娜，宋桃菊，毛卢吉，许伟，
申请(专利权)人：苏州市立德化学有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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