快速作用的胰岛素类似物制造技术

本发明专利技术涉及快速作用的胰岛素类似物，其可以与长效胰岛素类似物形成可溶性混合物（预混合物或自身混合物）。快速作用是通过人胰岛素Ｂ链的Ｃ末端中的单体替代／缺失所获得的，与长效胰岛素类似物的可混合性是通过用Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ或Ｐｈｅ来替代人胰岛素中Ｂ１０位的Ｚｎ－结合的Ｈｉｓ所获得的。在一个实施方案中，本发明专利技术涉及快速作用的胰岛素类似物，其中在人Ｂ链的Ｂ２２－Ｂ３０位中的至少一个天然氨基酸残基已被另一个氨基酸残基替代，而所述另一个氨基酸残基具有促进胰岛素形成单体形式的效果，Ｂ链中１０位的Ｈｉｓ氨基酸残基被Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ或Ｐｈｅ替代，且其中在Ｂ２２－Ｂ３０位的进一步的一个或多个氨基酸残基任选已缺失。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及快速作用的胰岛素类似物和包含快速作用的胰岛素类似物的药物组合物，以及包含该快速作用的胰岛素类似物与长效胰岛素类似物的混合物的药物组合物。
技术介绍
胰岛素是胰腺的13 -细胞分泌的多肽激素，并且由两个多肽链A和B组成，两个多肽链通过两个中间链二硫桥来连接。此外，A链以一个内链二硫桥为特征。 激素是以前胰岛素(前胰岛素原)的单链前体物形式合成的，前胰岛素包含24个氨基酸的前肽，后面是含有86个氨基酸的前胰岛素，构型为前肽B-Arg Arg-C-LysArg-A，其中C是31个氨基酸的连接肽。Arg-Arg和Lys-Arg是连接肽从A和B链上分裂的分裂位点，形成两个链的胰岛素分子。胰岛素主要维持正常代谢调节。 激素是以所定义的六聚体形式分泌的，其首先通过稀释分离为二聚体，然后分离为单体。活性激素是胰岛素单体。胰岛素六聚体和/或胰岛素二聚体的不稳定化可以产生快速作用的胰岛素，例如B28 Asp人胰岛素，其公开在EP 214826中。 目前，糖尿病(I型和II型糖尿病)的治疗依赖所谓的增强胰岛素疗法的增加程 度。按照这种方案，每天用许多胰岛素注射液来治疗患者，包括每天一或两次注射长效胰岛 素，通过快速起作用的胰岛素的快速浓注补充来保证基本的胰岛素需求，保证与膳食相关 的胰岛素要求。 因为每天注射多次来治疗糖尿病患者，包括多次注射快速作用的胰岛素来提供胰 岛素的长效性，因此，一次注射快速和长效胰岛素的组合将会潜在地免去许多次注射。WO 2003/094951公开了快速作用的胰岛素类似物胰岛素阿速帕(aspart) (B28Asp人胰岛素) 和地特胰岛素(Lys^(NE-十四酰)desB30人胰岛素)的混合物。然而，快速作用和长效胰 岛素类似物的混合物具有有限的混合性，导致快速作用的胰岛素变得快速作用不足、长效 胰岛素变得长效不足。 本专利技术的目的是提供改进的快速作用的胰岛素，与已知快速作用胰岛素相比，在 与可溶性长效胰岛素类似物的可混合性方面，具有改进的性能。 本专利技术概述 在第一个方面，本专利技术涉及快速作用的胰岛素类似物，其可以与长效胰岛素类似 物形成可溶性混合物(预混合物或自身混合物)。快速作用是通过人胰岛素B链的C末端 中的单体化替代/缺失所获得的，与长效胰岛素类似物的混合性是通过用Ile、 Val、 Ala、 Phe或Ser来替代人胰岛素中B10位的Zn-结合的His所获得的。 在一个实施方案中，本专利技术涉及快速作用的胰岛素类似物，其中在人B链的 B22-B30位中的至少一个天然氨基酸残基已被另一个氨基酸残基替代，而所述另一个氨基 酸残基具有促进胰岛素形成单体形式的效果，B链中10位的His氨基酸残基被Ile、 Val、 Ala、Phe或Ser替代，且其中在B22-B30位的进一步的一个或多个氨基酸残基任选已缺失。 在一个实施方案中，本专利技术涉及胰岛素类似物，其中在人B链的B22-B30位中的 至少一个天然氨基酸残基被另一个氨基酸残基替代，而所述另一个氨基酸残基具有促进胰岛素形成单体形式的效果，其中进一步的，B链中10位的天然His氨基酸残基被Ile、 Val、 Ala、或Phe替代，并且任选，在人B链中B22-B30位的一水成汔水， 在一个实施方案中，B26位和30位的氨基酸已缺失，且B28位的氨基酸残基已被 另一个氨基酸残基替代。 在一个实施方案中，B26位和30位的氨基酸已缺失，且B27位的氨基酸残基已被 另一个氨基酸残基替代。 在另一个实施方案中，B25位和30位的氨基酸已缺失，且B28位的氨基酸残基已 被另一个氨基酸残基替代。 在另一个实施方案中，B25位和30位的氨基酸已缺失，且B27位的氨基酸残基已 被另一个氨基酸残基替代。 在另一个方面，本专利技术涉及按照本专利技术的胰岛素类似物治疗糖尿病的用途。 在进一步方面，本专利技术涉及药学制剂，其包含本专利技术的快速作用的胰岛素类似物 和任选一或多种适合于稳定、防腐或等渗的试剂，例如，锌离子，苯酚，甲酚，对羟基苯甲酸 酯类(parabene)，氯化钠，丙三醇或甘露糖醇。制剂中的锌含量可以是每个胰岛素六聚体存 在0和大约4个之间的锌原子。 由此，在一个实施方案中，本专利技术涉及药学制剂，其包含快速作用的胰岛素类似物 以及合适佐剂和添加剂，例如一或多种适合于稳定、防腐或等渗的试剂，例如锌离子，苯酚， 甲酚，对羟基苯甲酸酯类(parabene)，氯化钠，丙三醇或甘露糖醇，在上述快速作用的胰岛 素类似物中，人B链中的B22-B30位的至少一个天然氨基酸残基已被另一个氨基酸残基替 代，其中所述另一个氨基酸残基具有促进胰岛素形成单体形式的效果，B链中10位的His氨 基酸残基被11e、Val、Ala、Phe或Ser替代，并且其中B22-B30位的进一步的一个或多个氨 基酸残基任选已缺失。 本专利技术还提供了可溶性组合物，其是快速作用胰岛素类似物和长效胰岛素类似物或衍生物的混合物，其中快速作用的胰岛素类似物和长效胰岛素类似物或衍生物从注射位点的体内消失速度与以分开的组合物注射时的体内消失速度相同或基本上相同。 由此，在另一个方面，本专利技术涉及可溶性药学制剂，其包含按照本专利技术的快速作用人胰岛素类似物与长效人胰岛素类似物或衍生物的混合物以及合适佐剂和添加剂，例如一或多种适合于稳定、防腐或等渗的试剂，例如，锌离子，苯酚，甲酚，对羟基苯甲酸酯类(parabene)，氯化钠，丙三醇或甘露糖醇。 锌含量可以是每个胰岛素六聚体存在0和大约4个之间的锌原子。药物制剂的pH 值可以在大约3和大约8. 5之间，在大约3和大约5之间，或在大约6. 5和大约7. 5之间。 在一个实施方案中，本专利技术涉及药学制剂，其包含快速作用的胰岛素类似物与长 效人胰岛素类似物或衍生物的混合物以及合适佐剂和添加剂，例如一或多种适合于稳定、 防腐或等渗的试剂，例如锌离子，苯酚，甲酚，对羟基苯甲酸酯类(parabene)，氯化钠，丙三 醇或甘露糖醇，在上述快速作用的胰岛素类似物中，人B链中的B22-B30位的至少一个天然 氨基酸残基已被另一个氨基酸残基替代，其中所述另一个氨基酸残基具有促进胰岛素形成 单体形式的效果，B链中10位的His氨基酸残基被Ile、 Val、 Ala、 Phe或Ser替代，并且其 中B22-B30位的进一步的一个或多个氨基酸残基任选已缺失。 在本专利技术的一个实施方案中，长效人胰岛素衍生物是人胰岛素的酰化衍生物。酰 化的胰岛素衍生物可以是其中亲脂性基团与B29位赖氨酸残基相连接的衍生物。商业产品6是Levemi^,其包含LysB29(NE-十四酰)des(B30)人胰岛素(地特胰岛素)作为活性组分。 长效胰岛素的其它例子是包含带正电荷的氨基酸例如Arg的胰岛素，其中氨基酸 与B链的C端连接。商业产品是1^11加5@,其包含八21617，83^化，832八化人胰岛素(甘精胰岛素)。 在一个实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，其包含按照本专利技术的快速作用的胰岛素类似物与Lys^(『-十四酰)des(B30)人胰岛素(地特胰岛素)的混合物。 在另一个实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，其包含按照本专利技术的快速作用的胰岛素类似物与Lys，(n^石胆酰(lithocholyl)-Y-谷氨酰))des本文档来自技高网...

【技术保护点】
快速作用的胰岛素类似物，其中在人Ｂ链的Ｂ２２－Ｂ３０位中的至少一个氨基酸残基被另一个氨基酸残基替代，而所述另一个氨基酸残基促进胰岛素形成单体形式，其中进一步的，Ｂ链中１０位的天然Ｈｉｓ氨基酸残基被Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｐｈｅ或Ｓｅｒ替代，并且任选，在人Ｂ链中Ｂ２２－Ｂ３０位的一个或多个氨基酸残基已缺失。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HB奥尔森，TB克尔德森，P巴尔施米特，T格伦多夫，S哈夫伦，
申请(专利权)人：诺沃诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]