治疗冲动控制障碍的毒蕈碱型激动剂制造技术

本发明专利技术涉及化合物及其药学上可接受的盐的新用途，所述化合物及其药学上可接受的盐是毒蕈碱型激动剂，尤其是毒蕈碱－１（Ｍ１）激动剂。这些化合物适用于制备用于治疗、改善或预防冲动控制障碍的药剂。这些包括“没有在其它地方分类”的冲动控制障碍例如：间歇性暴发性障碍、纵火狂、偷窃狂、病理性赌博和拔毛狂；以及“没有以其它方式进行说明”的冲动控制障碍，例如：强迫性购买障碍、狂吃和狂饮障碍、冲动性自伤行为例如病理性凿皮肤、咬甲癖和挖鼻癖、抠眼、撞头和自咬；性倒错的性瘾包括露阴癖、恋物癖、摩擦淫、恋童癖、受虐狂、施虐狂、易装癖和窥阴癖；强迫性因特网使用和过度的手机使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗冲动控制障碍的毒覃碱型激动剂
技术介绍
一个沖动的人易于被突然的沖动驱动。这种行为常常与缺乏自我 控制有关。因此，沖动行为对于个人以及社会具有重大影响。沖动控制障碍(ICD， s)的特征是不能抵抗实行对本人或其他人有害的行为的 冲动、驱使或诱惑。在大多数情况下，个体在实施所述行为之前感到 增加的紧张或觉醒的感觉，然后在实施所述行为的时候经历愉悦、满 足或者解脱。在实行所述行为之后，可能存在或可能不存在后悔或内 疚。沖动控制障碍是美国精神病学协会(American Psychiatric Association)的"精神障碍的诊断和统计手册"(""/fl^70s"c a/7d 5"〃"ica/ #<3扁/ o/*肠&/飾orcTer,， ， DSM-IV)中，作为由 '没有在其它地方进行分类的，(NEC)沖动控制障碍和'没有以其它方 式进行说明的，(NOS)冲动控制障碍组成的剩余类别而列出的单独一组 精神障碍。第一组由间歇性暴发性障碍、纵火狂、偷窃狂、病理性赌 博和拔毛狂组成。在DSM-IV的标题"沖动控制障碍NOS"下没有提 到具体的障碍，但是这一组被定义为"不满足任何特定的冲动控制障 碍或具有涉及冲动控制的特征的任何其他精神障碍(如边缘性、厌恶社 交的、表演性的和自我陶醉的人格障碍)的标准的冲动控制障碍的类 别"。在科学和专利文献中，描述了大量的、也被称为"非典型的冲 动控制障碍"的这种冲动控制障碍，例如强迫性购买障碍、狂吃和 狂饮障碍、冲动性自伤行为如病理性凿皮肤、咬甲癖和挖鼻癖、抠眼、 撞头和自咬；性倒错的性瘾，人的性冲动缺乏控制包括露阴癣、恋物 癖、摩擦淫、恋童癖、受虐狂、施虐狂、易装癖和窥阴癖，以及强迫 性因特网使用和过度的手机使用。遭受冲动控制障碍痛苦的患者已经采用心理疗法、行为矫正、催眠术、松弛疗法和给予各种药物制剂来治疗，后者很少或没有成功。 从历史上看，认为沖动控制障碍用已知的药理学或精神治疗性处理是难治的。因此，对通过消除或减少与ICD， s相关的症状来有效治疗它 们的药剂，存在持续的需求。在不同的专利和专利申请中，主张多种 分子机制在冲动控制障碍中是有治疗学价值的阿片样物质拮抗剂(US 5, 780, 479)、抗惊厥药(W0 02/43731); 5-羟色胺拮抗剂(US 2001023254); 5-HT1A激动剂(WO 94/13659)、 5-羟色胺重摄取抑制剂 (WO 92/18005)和大麻素拮抗剂(US 2004/ 0077650)。毒蕈碱型激动剂已经被主张作为用于认知损害、精神病、情感障 碍、躁狂症和行为障碍的治疗(WO 2006/067494、 WO 2006/017614和 EP 0525 879)以及用于抽搐、震颤和相关障碍(US 2004/116505)的治 疗。这些障碍完全不同于冲动控制障碍(DSM-IV)。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发用于治疗冲动控制障碍的药物，其具有不同 于当前上市的药物的作用机制，并且其很可能改善冲动性控制而对注 意力和集中力没有负面作用。令人意外的是，已发现毒覃碱型激动剂在预测人冲动行为的动物 模型中是有效的在5-选择-连续-反应-时间任务 (5-Choice-Serial-Reaction-Time task)中减弱MK801资导的大鼠提 前发生的反应的增加，它是一种与沖动行为有关的效应(Cole， 1987; Ruotsalainen, 2000)。 口服给药之后，毒革碱型激动剂在0.1-100 毫克/千克范围内的剂量下是有效的，并且其独特的药理学特性清楚地 显示在冲动控制障碍中的治疗潜力。在一个优选的实施方案中，本专利技术包含以下的毒蕈碱型激动剂 AF-150、 AF-151、阿伐美林、ACP-104、 CDD-34、 CDD-98、 CDD-0097、 CDD-0102、 CDD-190、 CDD-0199-J、 CDD-0235-J、 CDD-0304、西维美 林、CPR-2006、CS-932、去曱氯氮平、FPL-14995、FPL-15467、KAD-193R、 L-680648、 L-687306、 L-689660、 MCNa-343、米拉美林、奈拉西坦、NGX-267、 PD-151832、沙可美林、SDZ-210-086、 SR-46559A、富马酸 他沙利定、他唑美林、咭诺美林、YM-796和YM-954。最优选的是毒萆碱型激动剂咭诺美林的用途。通式(l)的本专利技术化合物，以及其药学上可接受的盐，具有毒萆 碱性受体激动活性。它们可用于治疗冲动控制障碍，包括间歇性暴发 性障碍、纵火狂、偷窃狂、病理性赌博、拔毛狂、强迫性购买障碍、 狂吃和狂饮障碍、冲动性自伤行为如病理性凿皮肤、咬甲痺和挖鼻癖、 抠眼(gouging)、撞头和自咬；性倒错的性瘾包括露阴痔、恋物癖、摩 擦淫、恋童痺、受虐狂、施虐狂、易装痺和窥阴癣；强迫性因特网使 用和过度的手机使用。定义DSM-IV:没有在其它地方进行分类的(NEC)冲动控制障碍 间歇性暴发性障碍(IED)是一种疾病，特点是存在不能抵抗产生严 重攻击行为或财产破坏的攻击性冲动的不连续发作。在发作期间，表 现出的攻击性的程度与任何刺激或促进性心理社会应激物显著不成比 例。只有在排除了可解释攻击性行为发作的其他精神障碍(例如，厌恶 社交的人格障碍、边缘性人格障碍、精神障碍、躁狂性发作、品行障 碍或ADHD)之后，才能做出IED诊断。在IED中，攻击性发作不是由 物质(例如，滥用的药物或药物治疗)或一般的医学状况(例如，头部创 伤)的直接生理学效应引起的。患者可能将攻击性发作描述为"攻击" 的"小发作"，其中在爆发性行为之前是紧张或觉醒的感觉，之后立 即是解脱的感觉。过后，个体对于攻击性行为可能感觉到不安、悔恨、 遗憾或窘迫。纵火狂，也被称为引火痺、喜火狂(pyrophilia)或病理性纵火， 特点是存在故意的和有目的的纵火的多次发作。纵火前，患者经历了 紧张或情感的唤醒，并且特征在于对火及其情景场合迷惑、感兴趣、 好奇或被其吸引。患有这种障碍的个体在其附近着火时常常是经常的 观望者，其可能报假警，并从与火有关的情景、装备和人员中得到乐趣。当纵火、目击其后果或者参与到其火灾后的事情中时，纵火狂者 经历紧张释放的愉悦、满足。放火不是为了获得金钱、作为社会政治 意识形态的表现、隐藏犯罪活动、表达生气或复仇、改善某人的生活 环境或者响应妄想或幻觉而做，并且放火不是由于受损的判断(例如痴 呆、智力迟钝或物质滥用)而导致的。偷窃狂的特点是复发性地不能抵抗偷窃物品的冲动，即使它们对 于个人使用或它们的货币价值而言是不需要。在偷窃之前，个体经历 了增加的主观紧张感觉，而偷窃时感觉到愉悦、满足或解脱。实施偷 窃不是为了表达生气或复仇、不是响应妄想或幻觉、不能更好地用品 行障碍、躁狂性发作或厌恶社交的人格障碍来解释。尽管对于个体而 言物体通常具有很小的价值，个体能够买得起它们，并常常将它们赠 送他人或丢弃它们，但仍然偷窃物体。虽然当有可能立即逮捕时患者 通常避免偷窃，但他们一般不预先计划偷窃或充分地考虑被捕的可能。 偷窃是在没有其他人的协助下，或不与其他人合作进行的。病理性赌博，本文档来自技高网...

【技术保护点】
毒蕈碱型激动剂在制备用于治疗、改善或预防冲动控制障碍的药物组合物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：NMWJ德布鲁恩，ML范德里梅伦，AHJ赫里曼斯，MTM图尔普，CG克鲁斯，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]