本发明专利技术涉及一种爱普列特的制备方法。该方法以１７β－（Ｎ－叔丁基－氨基－甲酰基）雄甾－３，５－二烯－３－溴为原料经过催化羰基化和碱性水解制得，其中，催化羰基化中使用的催化剂为双三苯基膦二氯化钯。本发明专利技术在羰基化反应时，能将催化剂双三苯基膦二氯化钯和反应物１７β－（Ｎ－叔丁基－氨基－甲酰基）雄甾－３，５－二烯－３－溴在甲醇中形成均相，从而大幅度地提高了催化剂的效率，缩短了反应时间。在水解反应之后，采用卤代烃萃洗，操作简便。采用乙醇－水混合溶剂对爱普列特进行重结晶纯化，质量稳定，操作安全，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及爱普列特的制备方法。
技术介绍
爱普列特，化学名为17 β - (N-叔丁基_氨基-甲酰基)雄甾_3，5- 二烯_3_羧酸， 英文名Epristerid。国家药品监督管理局2001年9月批准生产，(批准证书号国药证字 X19990154)。用于治疗良性前列腺增生症，改善因良性前列腺增生的有关症状。取代的甾 族二烯类化合物是制备爱普列特的关键中间体。已见公开的方法叙述如下1、用三氟甲基磺酸酐和17 β-(N-叔丁基-胺基-甲酰基)雄甾-4-烯-3-酮反 应，制成17 β - (N-叔丁基-胺基-甲酰基)雄留-3，5- 二烯-3-三氟甲基磺酸酯，然后在 催化剂存在下和一氧化碳进行羰基化反应生成7 β - (N-叔丁基-胺基-甲酰基)雄甾-3， 5-二烯-3-羧酸酯，碱性水解后酸化得爱普列特。这种办法因为三氟甲基磺酸酐不宜在工 业生产中大量使用，仅限于试验室制备。2、朱臻等报导(Tetrahedron Leet, 1996，37 =8553-8556)，用 5H-3-氧-八氟戊磺 酰氟和17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-4-烯-3-酮反应，制成3-位的5Η-3-氧-八 氟戊磺酸酯，然后进行羰基化和碱性水解制得爱普列特。这种办法所用的原料5Η-3-氧-八 氟戊磺酰氟的供应商极少，价格昂贵，工业生产不方便。3、Baine N. H 的专利(W093/16097)报导了用 17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基) 雄甾-3，5- 二烯-3-溴和氰化亚铜氰化钠溶液反应，制成17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰 基)雄留_3，5-二烯-3-氰，然后进行碱性水解，酸化制得爱普列特。这种方法使用剧毒物 质，在环境和劳动防护方面存在巨大缺陷。4、1994 年 Baine NH 设计了一 个大规模生产的工艺(J Org Chem, 1994,59 5987-5989)，用17 β -(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾_3，5-二烯-3-溴，在四氢呋喃中 和乙基氯化镁、仲丁基锂等反应，在C-3位上有效地实现溴-锂互换，C-3负离子在二氧化 碳作用下形成爱普列特。因为仲丁基锂性质活泼，对湿气和空气敏感，需要低于_20°C的贮 存条件，大量在工业上使用颇有难度。5、朱臻等报道(化学学报，1997，55 :926_929)，17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基) 雄甾-3，5-二烯-3-溴在甲醇和DMF的混合溶媒中，以醋酸钯、三苯基膦为催化剂，可和一 氧化碳反应生成17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5- 二烯-3-羧酸甲酯，然后经 过碱性水解，酸化制得爱普列特。但这种方法反应时间长，中间产物需经过硅胶柱层析纯 化，收率偏低，工业生产不适用。以上公开技术的缺点正如各自项下所述，均存在不足，极有必要对制备爱普列特 的方法进行改进。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种使用市场容易获得的普通原料且操作简便、安全可靠的方法制备高质量的爱普列特。实现本专利技术的技术方案是以17 β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3， 5- 二烯-3-溴为原料经过催化羰基化步骤和碱性水解步骤制得爱普列特，具体可以为以 17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄留-3，5- 二烯-3-溴在双三苯基膦二氯化钯催化下于 甲醇中和一氧化碳反应制得17 β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄留-3，5- 二烯-3-羧酸 甲酯，然后在甲醇-水中碱性水解，酸化，乙醇-水重结晶制得爱普列特。根据本专利技术上述的制备方法，催化羰基化步骤中所使用的催化剂优选为双三苯基 膦二氯化钯。根据本专利技术上述的制备方法，催化羰基化步骤中可以使用中和剂，该中和剂选自 硼砂、磷酸三钠、醋酸钠或1，8_ 二氮杂双环十一-7-烯(DBU)。根据本专利技术上述的制备方法，在催化羰基化步骤中，上述17 β-(N-叔丁基-氨 基-甲酰基)雄留-3，5-二烯-3-溴在甲醇溶剂中与一氧化碳进行反应生成17 β-(N-叔 丁基-氨基-甲酰基)雄留_3，5- 二烯-3-羧酸甲酯。根据本专利技术上述的制备方法，包括将上述得到的17 β-(N-叔丁基-氨基-甲酰 基)雄留-3，5-二烯-3-羧酸钠在洗涤液中进行洗涤的步骤，该洗涤液选自三氯甲烷、二氯 乙烷或氯化苯。其中，在洗涤液中进行洗涤的洗涤温度优选为45 55°C。根据本专利技术上述的制备方法，上述碱性水解步骤中使用的碱为碳酸钠。根据本专利技术上述的制备方法，还包括将所得爱普列特在质量分数为50.0 65. 0%的乙醇-水溶液中进行重结晶纯化的步骤。由于本专利技术在羰基化反应时，能将催化剂双三苯基膦二氯化钯和反应物 17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄留-3，5- 二烯-3-溴在甲醇中形成均相，从而大幅度地 提高了催化剂的效率，缩短了反应时间，提高了反应选择性，显著提高了羰基化反应收率。在水解反应之后，采用卤代烃萃洗，操作简便，对提高产物质量的效果明显。采用乙醇-水混合溶剂对爱普列特进行重结晶纯化，质量稳定，操作安全。 综上所述表明，本专利技术具有简便、安全的优点，很适合于工业化生产。为让本专利技术的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例， 作详细说明。以下实施例仅用来说明本专利技术而不是对本专利技术的范围在任何方面的限定。具体实施例方式17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5- 二烯_3_溴，参考文献合成。实施例117 β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5- 二烯_3_羧酸甲酯的制备(i) IOOOml四口烧瓶中加入17 β -(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾_3，5_ 二 烯-3-溴 21. 7g(50mmol)，双三苯基膦二氯化钯 3. 51g(5mmol)，DBU15. 2g (IOOmmol)和甲 醇)760ml。搅拌，加热回流30分钟。在回流状态下通入一氧化碳反应2 2. 5小时。薄层 层析检查反应底物完全消失(展开剂乙醇-石油醚2 1)，停止通一氧化碳。冷却后过 滤。滤液减压浓缩去除甲醇，残留物溶于600ml乙酸乙酯中，6mol/L盐酸(150ml X 2)，饱和食盐水(150ml X 3)和自来水(150ml X 3)依次分别洗涤。无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减 压蒸尽乙酸乙酯，得棕黄色油状物。加入石油醚220ml，在剧烈搅拌下回流10分钟，析出白 色固体，冷藏4小时、抽滤。固体烘干，得17 β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二 烯-3-羧酸甲酯类白色粉末状结晶14. 7g，mpl40. 8-143. 2°C，收率71. 0%。(ii) 1000ml四口烧瓶中加入17 β -(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾_3，5_ 二 烯-3-溴 21. 7g(50mmol)，硼砂 42. Og(IlOmmol)，双三苯基膦二氯化钯 3. 51g(5mmol)，甲 醇)760ml，搅拌，加热回流30分钟，在回流状态下通入一氧化碳反应4. 5-5小时。薄层层析 检查反应底物完全消失(展开剂乙醚-石油醚2 1)，停止通一氧化碳。冷却后过滤。滤 液减压浓缩去除甲醇，残留物溶于600ml乙酸乙酯中，6mol/L盐酸(150ml X 2)，饱和食盐水 (本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种爱普列特的制备方法，其特征在于，以１７β－（Ｎ－叔丁基－氨基－甲酰基）雄甾－３，５－二烯－３－溴为原料经过催化羰基化步骤和碱性水解步骤制得。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：唐精桥，
申请(专利权)人：江苏联环药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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