拮抗ＣＫＬＦ１／ＣＣＲ４相互作用的３－哌嗪基香豆素衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种如通式（Ｉ）所示３－哌嗪基香豆素衍生物及其药用盐，其制备方法、含有所述化合物的药物组合物，以及用于预防或治疗与趋化因子ＣＫＬＦ１活性相关疾病的药物和作为ＣＫＬＦ１与ＣＣＲ４作用的拮抗剂的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种3-哌嗪基香豆素衍生物，其制备方法、在预防或治疗与趋化因子 CKLFl活性相关疾病的药物和作为CKLFl与CCR4作用的拮抗剂的应用，属于医药

技术介绍
趋化因子(chemokine)是指具有趋化作用的细胞因子，属于小分子的分泌蛋白超 家族(约8 lOKDa，含70 90个氨基酸)。趋化因子的结构相似，绝大多数趋化因子含 有4个保守的半胱氨酸，根据其结构中半胱氨酸残基的数量和空间位置，趋化因子被分为 四类，分别为CXC、CC、CX3C和)(C四个亚家族，，也被称为α、β、γ和δ。与其它细胞因子相似，趋化因子通过与相应的受体结合而发挥作用。根据结合配 体的不同，趋化因子受体可分为四类C)(C趋化因子受体(CXCR)，CC趋化因子受体(CCR)， CX3C趋化因子受体(CX3CR)及)(C趋化因子受体O(CR)。趋化因子受体属于G蛋白偶联受 体超家族(GPCRs，G-protein coupledrec印tors)，胞内区与G蛋白偶联。G蛋白由α β γ 三个亚单位组成，β Y亚单位通常形成紧密的二聚体，共同发挥作用。当外环境中不存在 趋化因子等激动剂时，G蛋白的三个亚单位呈聚合状态，α亚单位与GDP结合，当趋化因子 与受体结合时，GTP取代GDP，与α亚单位结合，同时形成游离的β Y 二聚体，分别活化下 游效应物。趋化因子Chemokine-Iike factor 1 (CKLFl)是一个由我国科学家发现的具有我 国自主知识产权的趋化因子，在GenBank中的登录号为AF09689c。该趋化因子属于CC趋 化因子家族。CKLFl由99个氨基酸组成，其理论分子量为10. 9kD。对其功能的研究发现， CKLFl对于淋巴细胞具有广谱的趋化活性；对于小鼠骨骼肌细胞具有促增值作用；能促进 人骨造血祖细胞的增值以及克隆的形成。在哮喘病人中该趋化因子表达明显增加，另外，对 小鼠电转CKLFl的表达质粒后可以发现肺部具有明显的哮喘样改变，如炎性细胞浸润支气 管平滑肌的增生、纤维化以及粘液细胞的大量增生等类似于哮喘等呼吸系统疾病所致的支 气管炎性改变，以上均提示趋化因子CKLFl与体内一些免疫系统疾病如哮喘、特异性皮炎 以及风湿性关节炎等具有很高的相关性，是该类疾病的重要致病因子。研究还发现CKLFl是CCR4的功能性配体之一，CCR4优势分布于Th2细胞表面， 提示CKLFl对于Th2细胞向支气管的募集具有一定的作用；因此能够阻断CKLFl与其受体 CCR4的结合的小分子化合物可以作为抗炎、抗哮喘潜在的先导化合物。相对于传统的临床 常用的抗哮喘药物皮质激素类、β 2受体激动剂、胆碱能受体阻断剂以及茶碱类药物等， 阻断CKLFl与CCR4受体结合的小分子化合物阻断剂，具有特异性强、副作用小以及可以口 服等特点。近年来，趋化因子及其受体的研究越来越受到重视，已经证明它们在机体发挥重 要的生理和病理效应，在炎症、肿瘤、自身免疫病、变态反应、AIDS等疾病中均有趋化因子及 其受体的参与。一些重组趋化因子、趋化因子抗体及其拮抗剂已经进入临床研究，成为新的 生物治疗热点。鉴于趋化因子在疾病发病过程中的重要作用，日益成为人们研究的热点，同时也成为药物开发的靶点之一。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供一种3-哌嗪基香豆素衍生物及其药用盐。本专利技术要解决的另一个技术问题是，提供制备本专利技术化合物的方法。本专利技术要解决的又一个技术问题是，提供一种含有一个或多个含有本专利技术化合物 的药物组合物。本专利技术要解决的再一个技术问题是，提供本专利技术化合物在预防或治疗与趋化因子 CKLFl活性相关疾病的药物和作为CKLFl与CCR4作用的拮抗剂的应用。为本专利技术要解决的技术问题，采用如下技术方案(1)本专利技术提供了通式(I)所示的3-哌嗪基香豆素衍生物及其药用盐，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下述通式（Ⅰ）所示的３－哌嗪基香豆素衍生物及其药用盐，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］独立的选自氢、羟基、－ＮＨ↓［２］、硝基、Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、Ｃ↓［１－６］直链或支链烯基、Ｃ↓［１－６］直链或支链烷氧基、Ｃ↓［１－６］直链或支链烯氧基、卤代Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、卤代Ｃ↓［１－６］直链或支链烷氧基、Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基取代的胺基、Ｃ↓［１－６］直链或支链酰氧基、Ｃ↓［１－６］酯基、Ｃ↓［１－６］酰氨基、磺酰基、磺酰氨基、脲基或硫脲基、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↓［５］、－Ｏ－ＣＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↓［５］；并且Ｒ↓［５］选自含有０－３个杂原子的取代或未取代脂环或０－３个杂原子的取代或未取代的芳香环，所述的杂原子选自Ｎ，Ｏ或Ｓ；取代基选自Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、Ｃ↓［１－６］直链或支链烷氧基、羟基、硝基、羧基、卤素；ｎ选自的＊＊＊整数；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］还可以相连，与环稠形成环；Ｒ↓［３］选自氢、Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基；Ｒ↓［４］选自氢、取代或未取代的Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基，取代或未取代的Ｃ↓［１－６］直链或支链烯基、取代或未取代的苯基；取代基选自苯基、Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、Ｃ↓［１－６］直链或支链烷氧基、卤代Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、卤代Ｃ↓［１－６］直链或支链烷氧基、卤素、硝基、羟基。...

【技术特征摘要】
1.一种由下述通式(I)所示的3-哌嗪基香豆素衍生物及其药用盐，其中，R1, &独立的选自氢、羟基、-NH2、硝基、Cp6直链或支链烷基、CV6直链或支链烯 基、(V6直链或支链烷氧基、Ch6直链或支链烯氧基、商代CV6直链或支链烷基、商代Ch6直链 或支链烷氧基、(V6直链或支链烷基取代的胺基、Ch6直链或支链酰氧基、CV6酯基、Ch6酰氨 基、磺酰基、磺酰氨基、脲基或硫脲基、-0- (CH2) n-R5、-0-C0-2.根据权利要求1所示的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示化合物 及其药用盐其中，R选自氢、Cp6直链或支链烷基、CV6直链或支链烯基、-(CH2)n-R5, -CO- (CH2)n-R5 ； &选自取代或未取代的C3_6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或 未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡喃 基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取 代的四氢吡咯基、取代或未取代的萘基；取代基选自C^6直链或支链烷基、Cp6直链或支链 烷氧基；η选自0-6的整数R3选自CV6直链或支链烷基；R4选自氢、CV6直链或支链烷基。3.根据权利要求2所示的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示化合物 及其药用盐4.根据权利要求2所示的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAb)所示化合物及其药用盐5.根据权利要求1所示的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示化合物 及其药用盐6.根据权利要求5所示的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBa)所示化合物 及其药用盐7.根据权利要求6所示的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBal)所示化合 物及其药用盐8.根据权利要求6所示的化合物，其特征在于，所述的化合物是通...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，陈乃宏，王冬梅，李刚，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]