纳米级阿苯达唑微粉及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药用原料技术领域，是一种纳米级阿苯达唑微粉及其制备方法，其通过下述步骤得到：第一步将阿苯达唑溶解于良溶剂得到第一溶液；第二步将表面活性剂、高分子物质、氢氧化钠加入不良溶剂中得到第二溶液；第三步将第一溶液与第二溶液充分混合得到阿苯达唑浆料；第四步先将第三步所得到的阿苯达唑浆料进行离心分离得到离心沉淀物，然后再将离心沉淀物冷冻干燥获得纳米级阿苯达唑微粉。本发明专利技术显著降低了阿苯达唑原料的粒径，并有效提高了药物的溶解度和溶出速度，这样就可很好的改善阿苯达唑的吸收和生物利用度，克服了传统阿苯达唑非纳米原料或制剂存在生物利用度低，吸收差等一系列缺点。有效地发挥阿苯达唑抗组织器官寄生虫的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药用原料
，是一种。
技术介绍
体内寄生虫是一类寄生在宿主或寄主(host)体内，以获取维持其生存、发育或者 繁殖所需的营养或者庇护的生物，此类生物不仅仅寄生于人类消化道、肺、肝、血液管道中， 甚至还寄生于脑组织和眼球等一切可以寄生的组织和器官。阿苯达唑(Albendazole，ABZ)，又名丙硫咪唑，为苯并咪唑类衍生物，是应用于临 床的一种广谱抗寄生虫药。化学成分为[(5-丙硫基)-IH-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲 酯。自1977年上市以来，广泛应用于临床治疗钩虫病、蛔虫病、鞭虫病、蛲虫病、旋毛虫病、 绦虫病、囊虫病等寄生虫病，临床疗效良好。近年来临床用于治疗棘球蚴和泡球蚴病取得了 一定疗效，现今它是临床上使用的广谱抗肠道寄生虫药，并被WHO推荐为抗包虫病的首选 药物。阿苯达唑为白色或类白色粉末，无臭，无味。研究表明阿苯达唑既不溶于水，也 不溶于多数有机溶剂，属于难溶性药物。现有的用于抗寄生虫的制剂有阿苯达唑片剂，阿苯 达唑胶囊剂、阿苯达唑颗粒剂，以及阿苯达唑乳剂和干混悬剂。这些剂型经口服吸收后在机 体内确实对胃肠道寄生虫(例如蛔虫、钩虫、绦虫)有良好的驱虫作用，然而阿苯达唑溶解度 的特性决定了其口服后肠道吸收差，生物利用度低，尤其是导致阿苯达唑在各器官、组织局 部药物浓度较低，因此对组织器官的寄生虫例如肝内寄生虫，如肝吸虫、棘球蚴(包虫)；肺 内寄生虫，如卫斯特曼氏并殖吸虫(简称卫氏并殖吸虫)；脑组织寄生虫，如猪囊尾蚴(猪囊 虫);血管内寄生虫，如血吸虫；淋巴管内寄生虫，如丝虫；肌肉组织寄生虫，如旋毛虫幼虫； 骨组织寄生虫，如包虫；眼内寄生虫，如吸吮线虫、猪囊虫等作用甚微，且长期用药时导致 其毒副作用增加，如对脑神经系统、心血管系统产生严重的药品不良反应。这些都在一定程 度上影响了阿苯达唑在各器官组织中发挥良好的抗寄生虫作用。改善这种由于阿苯达唑特性而带来的缺陷，需要从改善其溶解性，增强机体的吸 收，提高生物利用度出发，如果药物阿苯达唑实现纳米化，那么将会显著改善其溶解性，增 强机体的吸收，从而提高阿苯达唑的生物利用度。1959年，诺贝尔奖获得者理查德 费曼(Richard Feynman)首先提出了纳米技术 这一全新的科学概念。从20世纪六七十年代开始，世界各国科学家在信息工业、半导体、工 程科学和材料学等领域开展了大量的有关纳米科学的研究工作，21世纪纳米技术被认为是 对一系列高新技术的产生和发展有重要影响的热点学科。纳米技术现已广泛用于材料学、 电子学、生物学、显微学等多个领域。并获得突破性进展。纳米的含义即在0. 1至100纳 米空间尺度内操纵原子和分子，对材料进行加工，制造具有特定功能的产品或对某物质进 行研究，掌握其原子、分子的运动规律和特性的高新技术学科。随着现今纳米技术的不断 发展，纳米技术逐渐渗透到医药领域，纳米药物在改善难溶性药物的口服吸收、提高生物利 用度、靶向和定位释药以及药物控制方面凸显出传统制剂所无法比拟的优势，纳米技术在药学领域的应用，也已展现出其推动药学发展的巨大潜力。在药剂学中纳米粒的尺寸界定在1至1000纳米之间。纳米级药物粒子可以分为 两类纳米载体系统和纳米晶体药物。纳米载体系统是指通过某些物理化学方法制得的药 物-聚合物载体系统，如纳米球、纳米囊、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳剂和纳米凝胶等； 纳米晶体药物则是指通过纳米粉体技术将原料药物加工成纳米级别的粒子群，或称纳米 粉，这实际上是微粉化技术、超细粉技术的再发展。适合微粉化的药物也不仅仅是化学合成 药，一些蛋白质或多肽类药物，如胰岛素、干扰素、促红素等，也同样能利用冻干粉流体能量 磨新技术加工成为纳米级甚至更细的微粉。处方中表面活性剂的含量很少，且避免了有机 溶剂的使用，粒径足够小而不会阻塞毛细血管，因而广泛适用于低溶解度的药物。对于难溶性药物阿苯达唑，世界各国的研究一直都在进行，已经有一些关于阿 苯达唑常规制剂的专利文献。在这些相关的专利文献中，有制备阿苯达唑乳剂的专利 文献[专利申请号99113446]，有制备阿苯达唑自乳化剂的专利文献[专利申请号 200510098951]，也有制备阿苯达唑鼻腔凝胶剂的专利文献[专利申请号200410078469， 2000410078466]，或者是制备阿苯达唑粉雾剂、喷雾剂、气雾剂的专利文献[专利申请号 200410078471]但这些专利文献报道中描述的各种阿苯达唑制剂，或者普遍因为传统阿苯达唑原料 所固有的难溶性使得载药量低而无法进行工业化生产，或者因为药物进入机体后生物利用 度较低而不能很好的发挥全身，尤其是发挥组织器官内的抗寄生虫作用，再或者因为其剂 型的改变治疗作用也发生了变化(如阿苯达唑的粉雾剂、喷雾剂、气雾剂用于治疗腺样体肥 大)。其次，对于阿苯达唑的乳剂，自乳剂，其分散微粒一般为0. 1至100微米，液滴表面积 大，表面自由能高，故乳剂的破坏是其必然结果，只是方式和时间上的差异而已。此外，合适 乳化剂的选择非常困难。对于混悬剂，其在热力学上更加不稳定性，颗粒大，且助溶剂的选 择尚无明确的规律可循，一般只能根据药物性质，选用预期能形成水溶性络合物、复盐或缔 合物的物质。对于凝胶剂，其为外用制剂，作用于机体时停留时间短，易丧失大部分药效，且 作为外用药时不发挥抗寄生虫作用。同样，阿苯达唑的粉雾剂、喷雾剂和凝胶剂具有类似的 不足，同时粉雾剂、喷雾剂的微粒较大，平均值约为5微米至10微米，生物利用度也较低，且 生产成本较高，工艺复杂。除了上述阿苯达唑常规制剂的专利文献外，目前药剂学对阿苯达唑纳米药物的研 究也在开展，已成功开发的ABZ纳米载体系统包括；凯特(Kata)等用二甲基- β -环糊精 (CD)将阿苯达唑包合，制成混悬液，成功地增加了阿苯达唑的溶解性能和生物利用度。盖 斯特尔(Gastillo)又对不同类型的⑶(β -环糊精、羟丙基_ β _环糊精和甲基-β -环糊 精)与阿苯达唑的包合进行筛选，发现制成的包合物的水溶性与所使用的环糊精的类型有 关，高比例的环糊精衍生物能更大程度地增加阿苯达唑的溶解性等。张学农等采用氰基丙 烯酸正丁醋(btltylcyanocate，BAC)为聚合单体，乳化聚合法制备可生物降解的阿苯达唑 聚氰基丙烯酸正丁醋纳米球(ABZ-PBCA NP)。动物试验表明，纳米球可显著地提高阿苯 达唑生物利用度和肝靶向性。这种新型靶向制剂本身具有抗寄生虫病作用，并且在靶部位 的药物浓度较高。洛佩斯(Lopez)用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)将阿苯达唑(ABZ)、阿苯达唑亚 砜(ABZSX)制成固体分散剂，与其相应的羧甲基纤维素混悬液比较，固体分散剂的抗肠道 成虫前期旋毛虫作用显著增加；萨维奥(Savio)等使用聚合磷酸酯GelUCires(44/14和35/02，一种合成树脂胶)和聚乙二醇研制油性基质的阿苯达唑制剂。研究显示，这种剂 型是一种有希望的全身抗寄生虫新剂型。为了提高阿苯达唑治疗肝包虫病的肝靶向性和疗 效，温浩等利用脂质体作为靶向载体，采用中和法制备了 ABZ脂质体(授权专利号ZL02 1 52519. 6)。然而，这些采用非纳米原料经纳米载体及纳米制剂工艺获得纳米的药物制剂，虽 与传统制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米级阿苯达唑微粉，其特征在于按下述步骤得到：第一步，将阿苯达唑溶解于良溶剂得到第一溶液，在该第一溶液中：阿苯达唑的含量为３．０毫克／毫升至１６６毫克／毫升；其中，良溶剂为甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一种；第二步，将表面活性剂、高分子物质、氢氧化钠加入不良溶剂中得到第二溶液；在该第二溶液中：表面活性剂的含量为０．００１克／毫升至０．０２７５克／毫升，高分子物质的含量为０．００１克／毫升至０．４０克／毫升，氢氧化钠按重量百分比的含量为０％至１．６％；其中：表面活性剂为泊洛沙姆－１８８、吐温８０、十二烷基硫酸钠中的一种，高分子物质为聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、偏磷酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺中的一种，不良溶剂为水、乙醇中的一种；第三步，在０℃至４０℃的温度下将第一溶液与第二溶液充分混合得到阿苯达唑浆料，该阿苯达唑浆料的ＰＨ值控制在２．５０至１１．００；第四步，先将第三步所得到的阿苯达唑浆料进行离心分离得到离心沉淀物，然后再将离心沉淀物冷冻干燥获得纳米级阿苯达唑微粉。

【技术特征摘要】
一种纳米级阿苯达唑微粉，其特征在于按下述步骤得到第一步，将阿苯达唑溶解于良溶剂得到第一溶液,在该第一溶液中阿苯达唑的含量为3.0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶剂为甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的一种；第二步，将表面活性剂、高分子物质、氢氧化钠加入不良溶剂中得到第二溶液；在该第二溶液中表面活性剂的含量为0.001克/毫升至0.0275克/毫升,高分子物质的含量为0.001克/毫升至0.40克/毫升，氢氧化钠按重量百分比的含量为0%至1.6%；其中表面活性剂为泊洛沙姆 188、吐温80、十二烷基硫酸钠中的一种，高分子物质为聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、偏磷酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺中的一种，不良溶剂为水、乙醇中的一种；第三步，在0℃至40℃的温度下将第一溶液与第二溶液充分混合得到阿苯达唑浆料，该阿苯达唑浆料的PH值控制在2.50至11.00；第四步，先将第三步所得到的阿苯达唑浆料进行离心分离得到离心沉淀物，然后再将离心沉淀物冷冻干燥获得纳米级阿苯达唑微粉。2.—种纳米级阿苯达唑微粉，其特征在于按下述步骤得到第一步，将阿苯达唑溶解于良溶剂得到第一溶液，在该第一溶液中阿苯达唑的含量 为3. 0毫克/毫升至166毫克/毫升；其中，良溶剂为甲酸、冰乙酸、乳酸、丙酮中的二种或 二种以上的混合物；第二步，将表面活性剂、高分子物质、氢氧化钠加入不良溶剂中得到第二溶液；在该第 二溶液中表面活性剂的含量为0. 001克/毫升至0. 0275克/毫升，高分子物质的含量为 0. 001克/毫升至0. 40克/毫升，氢氧化钠按重量百分比的含量为0%至1. 6% ；其中表面 活性剂为泊洛沙姆-188、吐温80、十二烷基硫酸钠中的二种或二种以上的混合物，高分子 物质为聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、偏磷酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚 胺中的二种或二种以上的混合物，不良溶剂为水、乙醇的混合物；第三步，在0°C至40°C的温度下将第一溶液与第二溶液充分混合得到阿苯达唑浆料， 该阿苯达唑浆料的PH值控制在2. 50至11. 00 ；第四步，先将第三步所得到的阿苯达唑浆料进行离心分离得到离心沉淀物，然后再将 离心沉淀物冷冻干燥获得纳米级阿苯达唑微粉。3.根据权利要求1或2所述的纳米级阿苯达唑微粉，其特征在于第三步中充分混合的 条件为采用搅拌方式进行充分混合，其搅拌时间为10分钟至30分钟、搅拌速度为500转 /分钟至3000转/分钟；或/和，采用超声方式进行充分混合，其超声时间为10分钟至30 分钟。4.根据权利要求1或2所述的纳米级阿苯达唑微粉，其特征在于第四步中的离心分离 的转速为10000转/分钟至20000转/分钟、离心时间为10分钟至30分钟。5.根据权利要求3所述的纳米级阿苯达唑微粉，其特征在于第四步中的离心分离的转 速为10000转/分钟至20000转/分钟、离心时间为10分钟至30分钟。6.一种纳米级阿苯达唑微粉的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：温浩，陈迹，王建华，马运芳，赵军，陈蓓，袁圆，单志桂，
申请(专利权)人：新疆医科大学第一附属医院，新疆维吾尔自治区包虫病临床研究所，
类型：发明
国别省市：65[中国|新疆]